Dendritische cellen als potentieel doelwit voor de ontwikkeling van een atherosclerose vaccin.

Acute cardiovasculaire aandoeningen (bv. myocard infarct en beroerte) vormen de voornaamste doodsoorzaak in geïndustrialiseerde westerse landen. Aan de basis ligt de ruptuur van atherosclerotische plaques in de vaatwand van middelgrote en grote bloedvaten. Chronische ontsteking, gemedieerd door dendritische cellen (DC), is een belangrijke drijfveer in het ontstaan en verder ontwikkelen van atherosclerotische plaques. DC komen reeds voor in gezonde bloedvaten op plaatsen die gevoelig zijn voor plaque vorming, en accumuleren vervolgens in plaques waar ze steeds te vinden zijn in nabijheid van T lymfocyten. Volgens recente studies zijn DC de centrale regulatoren van de inflammatoire en immuunreacties in atherosclerose. Naast antigenpresentatie in de plaque, wat leidt tot activatie van T-lymfocyten, produceren DC zelf ook inflammatoire cytokines (o.a. IL-12), wat de progressie van atherosclerose verder stimuleert. Gezien hun unieke eigenschappen (inductie van immuun activatie maar ook tolerantie), kunnen DC gemanipuleerd worden om ongewenste immuunreacties te onderdrukken, in de vorm van een vaccin. Deze strategie (DC-vaccinatie) wordt reeds toegepast bij verschillende ziekten (oa. kanker). Met de FDA goedkeuring van Provenge® (het eerste "DC vaccin" voor de behandeling van prostaatkanker) in 2010 wordt deze strategie wereldwijd verder ontwikkeld. Onze centrale hypothese is dat DC vaccinatie een goede strategie kan zijn voor de behandeling van atherosclerose. Dat deze aanpak succesvol kan zijn werd recent bewezen door de groep van Goran Hansson. Behandeling van muizen met in vitro gegenereerde tolerogene DC remde de vorming van atherosclerotische plaque aanzienlijk af. Deze DC hebben echter een onstabiel fenotype. Daarom heeft dit project volgende doelstellingen: (1) de identificatie van biomerkers voor DC in humane plaques die specifieke immunotherapie toelaat, (2) aanwenden van RNA interferentie voor de ontwikkeling van stabiele, tolerogene DC die de activatie van autologe T lymfocyten onderdrukt en (3) het bestuderen van de effecten van siRNA gemedieerde IL-12 uitschakeling in DC op de progressie en stabiliteit van plaques in verschillende muismodellen. Dit BOF-project maakt deel uit van een globaal onderzoeksplan om nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen voor de stabilisatie van atherosclerotische plaques. In het bijzonder wensen we met dit project te onderzoeken of modulatie van ontstekings- en immuunprocessen plaques kan stabiliseren.

Trefwoorden:IMMUUNTOLERANTIE, INFLAMMATOIRE ZIEKTE, ATHEROSCLEROSE, DENDRITISCHE CELLEN

Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde, Immunologie