Structuur-gebaseerd design en ontwikkeling van nieuwe antivirale middelen tegen de eiwitmantel van BK polyomavirus

Onze doel is de rationele ontwikkeling van first-in-class geneesmiddelen met activiteit tegen polyomavirussen, de welke gelinkt zijn aan verschillende ziekten, waaronder kanker. 80% van de wereldbevolking is latent geïnfecteerd met het BK-polyomavirus (BKPyV). Zijn reactivering bij patiënten onder immunosuppressie bv. bij niertransplantatie leidt in 5-10% van de gevallen tot ernstige complicaties, waaronder transplantaatafstoting en acuut nierfalen. Er zijn momenteel geen goedgekeurde medicijnen beschikbaar tegen BKPyV. Omdat polyomavirussen conventionele doelwitten zoals proteasen missen, richten we ons tot de capside assemblage remmers zoals ontwikkeld voor HIV en HBV. Met behulp van röntgenkristallografie hebben we de specifieke binding van meerdere drug-like fragmenten aan het capside eiwit, VP1, van zowel BKPyV als het nauw verwante JCPyV bestudeerd. De fragmenten binden in twee nieuwe pockets die belangrijk zijn voor capside assemblage. Door de complementaire expertise van de drie aanvragers te bundelen willen we doorgaan met het ontwikkelen van krachtige lead-compounds, door middel van iteratieve groei en koppeling van fragmenten, kristalstructuurbepaling, in vitro assemblage-inhibitie, mutagenese en cel-gebaseerde virale testen.

Trefwoorden:polyomavirus, rational drug discovery, fragment-based drug design, antiviral agents, capsid assembly inhibition, X-ray crystallography, cell-based viral replication assays

Disciplines:Biochemie en metabolisme, Systeembiologie, Medische biochemie en metabolisme, Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen, Analytische chemie, Medicinale en biomoleculaire chemie, Moleculaire en celbiologie, Plantenbiologie, Biofysica