Rol van groeifactor signalisatie in cardiovasculaire veroudering.

De vergrijzing van de bevolking leidt tot nieuwe socio-economische en medische uitdagingen. Veroudering gaat gepaard met stijfheid van hart en bloedvaten wat leidt tot cardiovasculaire aandoeningen. Het onderliggende verouderingsproces is onvoldoende gekend en nieuwe inzichten zijn nodig voor de ontwikkeling van preventieve en curatieve maatregelen. Dit project onderzoekt de rol van twee gekende groeifactor systemen, insuline-like groeifactor (IGF) en neureguline-1(NRG1)/ErbB, in veroudering gerelateerde cardiovasculaire veranderingen. Het beschermende effect van deze systemen is goed beschreven in verschillende cardiovasculaire condities. Nochtans werd een daling in IGF gekoppeld aan een langere overleving. Om deze paradox te ontrafelen, bestuderen we de rol van IGF en NRG1/ErbB in een muismodel met ouderdom gerelateerde hart- en vaataandoeningen. Muizen met versnelde veroudering worden blootgesteld aan levensstijl risicofactoren die de cardiovasculaire veranderingen verergeren. Veranderingen in IGF en NRG1/ErbB signalisatie worden in kaart gebracht. Vervolgens worden de twee systemen in vivo geactiveerd en geremd met behulp van recombinante groeifactoren en specifieke receptor inhibitoren om effecten op cardiovasculaire veroudering te bestuderen. Tenslotte onderzoeken we of fysieke inspanning het verouderingsproces gunstig beïnvloedt via veranderingen in deze groeifactorsystemen. Muizen ondergaan inspanning op een loopband al dan niet onder behandeling met groeifactoren of specifieke receptor inhibitoren. Ter aanvulling onderzoeken we een mogelijk verband tussen de vermelde groeifactorsystemen en de expressie van niet-coderende RNAs (miRs, die fysiologische processen moduleren). Specifieke miRs werden gelinkt aan veroudering en sommige van deze blijken groeifactor signalisatie te beïnvloeden. Deze miRs hebben diagnostisch en therapeutisch potentieel. In elk deel van de studie wordt expressie van deze miRs gelinkt aan groeifactor signalisatie. Een functioneel verband kan in tweede instantie bepaald worden met miR analogen of inhibitoren.Deze studie is de eerste die de rol van IGF en NRG1/ErbB bestudeert in ouderdom gerelateerde cardiovasculaire aandoeningen. In de afgelopen tien jaar hebben IGF en NRG1 zich geprofileerd als nieuwe, krachtige middelen voor de behandeling van hartfalen. Gezien de controverse omtrent hun rol in veroudering is het blootleggen van effecten in het verouderende cardiovasculaire systeem van klinisch belang.

Trefwoorden:MUISMODELLEN, CARDIOVASCULAIRE AANDOENINGEN, GROEIFACTOREN, VEROUDERING

Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde, Fysiologie