Rol van androgeen bioactiviteit bij mannelijke osteoporose.

Osteoporose is een skeletaandoening gekenmerkt door onvoldoende botsterkte en een verhoogd risico op botbreuken. Ongeveer één op vijf mannen zal tijdens zijn leven een osteoporotische fractuur oplopen. Mannelijke osteoporose is verantwoordelijk voor ongeveer een derde van de maatschappelijke en economische kosten van osteoporose. Toch hebben mannen na de leeftijd van 50 jaar slechts de helft van het fractuurrisico van vrouwen na de menopauze, omdat mannen bredere en sterkere botten ontwikkelen tijdens de puberteit en vervolgens minder bot verliezen bij het ouder worden. Testosteron draagt bij tot deze betere ontwikkeling en behoud van het mannelijk skelet door een dubbel mechanisme via de androgeenreceptor en via aromatisatie tot oestrogenen en stimulatie van de oestrogeenreceptor alfa. Bovendien worden volgens de vrije hormoonhypothese de biologisch beschikbare en vrije concentraties en dus de bioactiviteit van androgenen en oestrogenen geregeld door het geslachtshormoon-bindend eiwit (SHBG). Androgenen hebben niet alleen een anabool effect op de spiermassa, ze beïnvloeden ook rechtstreeks de werking van osteoblasten en osteocyten, en ook de manier waarop onze botten zich aanpassen aan mechanische stimulatie. Het skelet heeft immers niet alleen een hormonale maar ook een biomechanische functie, waarbij het zich aanpast aan mechanische belasting b.v. onder invloed van lichaamsbeweging of groter lichaamsgewicht bij mensen met overgewicht of obesitas. Omgekeerd treedt ook bot- en spierverlies (osteosarcopenie) op bij gebrek aan mechanische stimulatie. Deze thesis concentreert zich op het belang van androgeen bioactiviteit en mechanische belasting voor de musculoskeletale gezondheid van ouder wordende mannen.

In een eerste studie werd het effect van SHBG op de androgeen bioactiviteit in vitro onderzocht. Hiervoor werden cellen genetisch gemanipuleerd zodat ze een lichtproducerend enzyme (luciferase) aanmaken als reactie op stimulatie van de androgeenreceptor. SHBG onderdrukte de androgeen bioactiviteit in vitro, maar deze onderdrukking kon alleen worden vastgesteld als er rekening gehouden werd met verdunningseffecten. Via een methode met onverdund serum toonden we aan dat onze androgeenreceptor bioassay ook SHBG mutanten en verschillen in vrije en bioactieve testosteron concentraties kan opsporen. Hiervoor werd gebruik gemaakt van serum van patiënten met lage testosteron- of SHBG-concentraties of van patiënten die hormonale therapieën kregen voor prostaatkanker. Onze bevindingen kunnen leiden tot een betere meting en interpretatie van normale en onderdrukte androgeen bioactiviteit en de invloed van hoge of lage SHBG concentraties.

In een tweede studie werd het fysiologisch effect van SHBG onderzocht in een transgeen muismodel (normale muizen en ratten hebben geen SHBG in hun serum). Bij SHBG-transgene muizen werden verhoogde androgeen- en oestrogeenconcentraties in het serum vastgesteld. Dit werd veroorzaakt enerzijds door regeling van de vrije hormoonconcentraties via de hypothalamus en hypofyse, en anderzijds doordat het bindingseiwit het halfleven van zijn bindingspartners in de bloedstroom verlengt. Desalniettemin onderdrukte SHBG door het binden van de geslachtshormonen de biologische activiteit op de mannelijke en vrouwelijke geslachtsorganen. Deze resultaten zorgen voor een beter begrip van de vrije hormoonhypothese en ondersteunen het gebruik van vrije of biologisch beschikbare in plaats van totale testosteronconcentraties in de klinische praktijk. Daarnaast werpt deze studie een nieuw licht op de hormonale verschillen tussen proefdiermodellen zoals de muis en de mens.

In een derde studie werd onderzocht of androgenen gebruikt kunnen worden om gelijktijdig bot- en spierverlies te voorkomen in een onderzoeksmodel van volwassen gecastreerde muizen waarin spierverlamming werd uitgelokt door injectie van botulinumtoxine (Botox) in één achterpoot. Deze Botox-inspuiting induceerde een tijdelijke spierverlamming die zorgde voor afbraak van het trabeculair bot. Dit botverlies was nog groter na castratie en kon worden voorkomen door toediening van androgenen, zowel op korte als op lange termijn. De spierverlamming zorgde ook voor corticaal botverlies, wat enkel voorkomen kon worden door de oestrogene werking van testosteron. Androgenen zorgden ook voor minder gewichtsverlies maar konden het spierverlies door verlamming niet verhinderen. Knock-out muizen waarbij de androgeenreceptor selectief werd geïnactiveerd ofwel in mature osteoblasten en osteocyten, ofwel in de stamcellen van de spier (satellietcellen), vertoonden op oudere leeftijd meer trabeculair botverlies in beide achterpoten. De preventie van Botox-geïnduceerde trabeculaire botafbraak door androgenen kon echter niet verklaard worden door werking van de androgeenreceptor in deze cellen. Als besluit kunnen we stellen dat androgenen, in het bijzonder testosteron, nuttig kunnen zijn om botverlies door spierverlamming te voorkomen, hoewel deze behandeling bij muizen het spierverlies zelf niet afremde.

In een vierde studie werd het effect onderzocht van mechanische belasting door een groter lichaamsgewicht op de botombouw en botmassa bij ouder wordende mannen. Onze hypothese was dat mannen met een hoger lichaamsgewicht ook een hogere botmassa hebben omwille van de grotere mechanische belasting, maar dat obesitas daarnaast ook zorgt voor nadelige hormonale en metabole factoren die de mechanische aanpassing van het skelet aan het lichaamsgewicht negatief beïnvloeden. Gebruik makend van epidemiologische gegevens uit de European Male Ageing Study onderzochten we cross-sectionele associaties van lichaamsgewicht, hormonale en metabole parameters met botombouwmerkers en botmassa. De botmassa werd gemeten met kwantitatief ultratonen onderzoek van de hiel, de botmineraaldichtheid van de heup en wervels, en perifere kwantitatieve computertomografie van de pols. Uit de resultaten blijkt dat botombouwmerkers in het bloed negatief geassocieerd zijn met hoge bloedspiegels van glucose en vetzuren (triglyceriden), onafhankelijk van andere componenten van het metabool syndroom of van de body mass index (BMI). De botmassa van de hiel, de heup, de wervelkolom en de pols was positief geassocieerd met de buikomtrek en/of de BMI. Wanneer werd gecorrigeerd voor BMI waren metabole factoren die verband houden met insulineresistentie echter negatief geassocieerd met botmassa. Verminderde lichaamsbeweging, slechtere conditie of nadelige hormonale invloeden hielden daarentegen geen verband met de lage botombouw en het relatief gebrek aan botmassa in verhouding tot het lichaamsgewicht bij mannen met metabool syndroom. Hieruit kunnen we besluiten dat hoewel meer lichaamsgewicht op het eerste zicht positief is voor de botmassa, overgewicht en obesitas anderzijds een nadelige invloed hebben op hormonale en metabole factoren, waarbij niet zozeer androgenen maar vooral de weerstandigheid aan insuline een rol lijkt te spelen in de gebrekkige aanpassing van het skelet aan toenemend lichaamsgewicht. Deze resultaten bieden mogelijk een verklaring waarom overgewicht en obesitas niet noodzakelijk een beschermende factor zijn tegen botbreuken bij oudere mannen.

Samengevat kunnen we besluiten dat deze wetenschappelijke studies zorgen voor een beter inzicht in hoe androgeen bioactiviteit en mechanische belasting bijdragen tot de musculoskeletale gezondheid van ouder wordende mannen.