Ontwikkeling van patiënt-afgeleide kankermodellen bij pediatrische hersentumoren

Introductie: Pediatrische hersentumoren zijn, ondanks alle onderzoeksinspanningen, nog steeds geassocieerd met hoge levels van morbiditeit en mortaliteit. De inter- en intratumorale heterogeniteit in deze tumoren draagt voor een groot deel bij tot de slechte prognose van deze patiënten.

Dit onderzoeksproject heeft zowel als doel de heterogeniteit bij pediatrische hersentumoren en in de tumor micro-environment te bestuderen, als de heterogeniteit in de therapierespons.

Methodes: De verschillende levels van heterogeniteit in deze tumoren werden gekarakteriseerd aan de hand van literatuurstudies en multiplex immuunhistochemie, waarbij deze laatste techniek het toe laat om ‘single-cell’ analyses uit te voeren met het behoud van de ruimtelijke organisatie. ‘Patient-derived’ modellen werden gegenereerd, gekarakteriseerd en gebruikt voor de evaluatie van therapierespons.

Resultaten: Literatuuronderzoek kon de heterogeniteit in de tumor micro-environment (TME) in kaart brengen en toonde aan hoe zowel de standaardtherapieën als nieuwe behandelingen zoals immunotherapie de TME kunnen beïnvloeden en omgekeerd. Vervolgens toonde multiplex immunohistochemische analyse van een groot aantal pediatrische gliomen opnieuw de heterogeniteit aan. Deze analyses identificeerden daarnaast verschillen in de activatie van de T-cellen op basis van hun lokalisatie en ontdekte gradiënten in de densiteit van de T-cellen, met een hogere densiteit rond de bloedvaten. Gradiënten werden eveneens ontdekt in de fenotypes van de tumorcellen, afhankelijk van hun positie tot de bloedvaten in de tumor. Van belang hierbij is de ontdekking van een p53/PD-1/PD-L1 ecosysteem, waarbij de p53 status van de tumorcellen invloed heeft op de PD-1 status van de cytotoxische T-cellen en de PD-L1 status van de macrofagen en tumorcellen.

Nieuwe ‘patient-derived’ modellen weren gegenereerd en gekarakteriseerd, en deze werden gebruikt om de therapierespons te bepalen, hiermee de heterogeniteit tussen deze modellen aantonend. De ontwikkeling van ‘patient-derived’ modellen van laaggradige tumoren was moeilijker dan hooggradige tumoren, waarbij de laaggradige tumoren vaak in een senescente status gingen.

Er werden modellen gegenereerd van een DLGNT , zowel een ‘patient-derived’ cellijn als een ‘patient-derived’ xenograft, die de originele karakteristieken van de originele tumor had bewaard en deze werden gebruikt om mogelijke effecten van de behandeling te bestuderen.

Conclusie: Deze studie droeg bij tot de karakterisatie van de heterogeniteit van pediatrische hersentumoren, waarbij gradiënten in de tumorcellen en in de immuuncellen werden ontdekt afhankelijk van hun positie ten opzichte van de bloedvaten, samen met de identificatie van een p53/PD-1/PD-L1 ecosysteem. Deze bevindingen dienen verder gevalideerd te worden, maar kunnen van interesse zijn voor het gebruik en de ontwikkeling van nieuwe behandelingsstrategieën, en het gebruik van immuuntherapie in geselecteerde patiënten. Daarnaast werden nieuwe ‘patient-derived’ modellen gegenereerd, die kunnen gebruikt worden voor de verdere studie van deze tumoren en hun respons op behandeling, inclusief zeldzame tumoren zoals DLGNT.

Het identificeren en het begrijpen van de heterogeniteit aanwezig in pediatrische hersentumoren en de ontwikkeling van ‘patient-derived’ modellen kan helpen in een meer aangepaste en gepersonaliseerde behandeling voor deze patiënten. Validatie op een grotere schaal, waarbij de huidige karakterisatie tijdens de standaard diagnostische testen wordt gecombineerd met nieuwe ‘single-cell’ (multiplexing) technieken en het ontwikkelen van modellen, kan de volgende stap zijn in een beter begrip van deze tumoren en ‘personalized medicine’ voor deze patiënten.