Mitochondriale dysfunctie in LRRK2-geassocieerde ziekte van Parkinson: analyse van de rol van het LRRK2 substraat Rab10 in mitochondriale kwaliteitscontrole

De ziekte van Parkinson (ZvP) is een vaak voorkomende, invaliderende neurodegeneratieve aandoening waarvoor nog curatieve behandeling bestaat. In dit project zullen wij gebruik maken van fibroblasten en iPSC-gederiveerde dopaminerge neuronen afkomstig van patiënten met ZvP om pathogene mechanismen te ontrafelen van mutaties in het LRRK2 gen, die de meest frequente oorzaak vormen van autosomaal dominante ZvP. LRRK2 codeert voor een enzyme met een kinase- en een GTPase-domein. Recent is aangetoond dat het GTPase Rab10 een fysiologisch substraat is van de kinase-activiteit van LRRK2. Wij hebben ontdekt dat LRRK2-mutaties mitofagie verstoren. Mitofagie is een vorm van mitochondriale kwaliteitscontrole, die bovendien ook aangetast is in recessieve vormen van ZvP. Verder hebben wij evidentie dat Rab10 actief bijdraagt tot mitofagie en dat deze rol van Rab10 verstoord wordt door mutant LRRK2. Met biochemische en celbiologische technieken zullen wij de mechanistische basis onderzoeken voor de rol van Rab10 in mitochondriale kwaliteitscontrole. Dit werk kan leiden tot identificatie van nieuwe doelwitten voor ziektemodificerende therapie voor ZvP.

Trefwoorden:Parkinson

Disciplines:Neurowetenschappen, Biologische en fysiologische psychologie, Cognitieve wetenschappen en intelligente systemen, Ontwikkelingspsychologie en veroudering