Karakterisering van het risicoverhogende effect van progranuline missense mutaties: aanmaak van een Grn knock-in muismodel.

Recent werden nulmutaties, die resulteren in haploïsufficientie, in het progranuline gen (GRN) geïdentificeerd als oorzaak van autosomaal dominante frontaalkwabdegeneratie (FTLD). Naast nulmutaties werden ook verscheidene missense mutaties gevonden in FTLD, maar ook in aanverwante neurodegeneratieve dementies zoals de ziekte van Alzheimer (AD). De bijdrage van GRN missense mutaties tot het risico op neurodegeneratie blijft tot op heden echter onduidelijk. In dit project zullen we het risicoverhogende effect van GRN missense mutaties in vivo onderzoeken aan de hand van een Grn knock-in muismodel voor een geselecteerde missense mutatie. Het effect van de Grn missense mutatie zal gestaafd worden door de knock-in muizen te onderwerpen aan een batterij van gedrags- en cognitieve testen. Voorts zullen we, omdat het verwachte effect van GRN missense mutaties eerder mild is, het gegenereerde muismodel kruisen met bestaande muismodellen voor AD of FTLD om zo na te gaan of GRN missense mutaties het neurodegeneratie fenotype beïnvloeden. Deze analyses zullen in belangrijke mate bijdragen aan het ophelderen van de mechanismen betrokken in GRN gerelateerde neurodegeneratie, en kunnen nieuwe aangrijpingspunten voor nieuwe therapieën opleveren.

Trefwoorden:MUISMODELLEN, FUNCTIONELE GENOMICS, GENETICA

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Engineering van biomaterialen, Biologische systeemtechnologie, Biomateriaal engineering, Biomechanische ingenieurswetenschappen, Andere (bio)medische ingenieurswetenschappen, Milieu ingenieurswetenschappen en biotechnologie, Industriële biotechnologie, Andere biotechnologie, bio-en biosysteem ingenieurswetenschappen, Moleculaire en celbiologie, Neurowetenschappen, Biologische en fysiologische psychologie, Cognitieve wetenschappen en intelligente systemen, Ontwikkelingspsychologie en veroudering