Karakterisatie van een nieuw immuno-evasie mechanisme van het Respiratoir Syncytieel Virus (RSV) en evaluatie van het belang ervan voor de ontwikkeling van nieuwe vaccins en profylactische en/of therapeutische antistoffen.

Het respiratoir syncytieel virus (RSV) is bij jonge kinderen de belangrijkste en bij volwassen de tweede belangrijkste oorzaak, na influenza, van ernstige lage luchtweg infecties. Er zijn momenteel geen vaccins, noch antivirale middelen beschikbaar om ernstige RSV infecties te controleren. Er werd aangetoond dat het RSV F eiwit een belangrijk doelwit is voor therapie en prophylaxie. F eiwit-specifieke antistoffen, zoals Palivizumab, zijn beschikbaar. Deze zijn echter niet 100% effectief aangezien RSV-gerelateerde hospitalisaties maar tot 55% gereduceerd worden. Bovendien vermoedt men dat vaccins in ontwikkeling mogelijks onvoldoende zullen beschermen, aangezien zelfs na natuurlijke infectie en inductie van F-neutraliserende antistoffen frequent herinfecties voorkomen. Aangezien herinfecties voorkomen zonder antigene wijzigingen zoals drift of shift (influenza), moet RSV over een ander mechanisme(n) beschikken om te ontsnappen aan specifieke immuniteit.De huidige kennis van de functionaliteit van het RSV F eiwit is echter onvoldoende om inzicht te hebben in de mechanismen die betrokken zijn bij deze immuno-evasie. Er is dan ook een ernstig risico dat zowel monoklonale antistoffen als vaccins die momenteel in ontwikkeling zijn onvoldoende werkzaam zullen zijn.Recent hebben wij met onze onderzoeksgroep aangetoond dat na binding van RSV-specifieke antistoffen met het F eiwit dat tot expressie komt op het oppervlak van geïnfecteerde cellen, internalisatie plaatsvindt van RSV F eiwit-antistof complexen. Als gevolg hiervan zullen geïnfecteerde cellen vermoedelijk onvoldoende kunnen worden herkend en worden uitgeschakeld door de anstistof-afhankelijke immuniteit. Bovendien zal dit waarschijnlijk ook interfereren met immunogeniciteit van het F eiwit en inductie van een sterke immuunrespons. Deze bevinding kan resulteren in volledig nieuwe inzichten (1) in RSV pathogenese en het frequent voorkomen van herinfecties en (2) voor de ontwikkeling van nieuwe RSV vaccins en antistoffen. De doelstelling van dit project is dan ook om dit proces in detail te ontrafelen, zowel in vitro als in vivo. Meer specifiek zullen we (A) het internalisatieproces en de gevolgen ervan voor immuno-evasie karakteriseren, (B) de F eiwit aminozuren betrokken bij het proces identificeren en mutante F eiwitten ontwikkelen die niet kunnen internaliseren, (C) recombinante virussen maken met deze mutante F eiwitten en (D) deze recombinante virussen in een in vivo muismodel evalueren.

Trefwoorden:ADEMHALING SYNCYTIAAL VIRUS, IMMUNO-EVASIE, ANTILICHAMEN, VIROLOGIE

Disciplines:Microbiologie, Systeembiologie, Immunologie, Laboratoriumgeneeskunde