Identificatie van pathologische sleutelmechanismen onderliggend aan bicuspide aortaklep-gerelateerde aortopathie met behulp van primaire endotheelcellen geïsoleerd uit embryonale Madh6 pups.

Bicuspide aortaklep (BAV) wordt gekarakteriseerd door een aortaklep met slechts twee klepblaadjes in plaats van de normale drie. Het heeft een geschatte prevalentie van 1-2% en is daarmee de meest frequente congenitale hartafwijking. Hoewel de meeste BAV individuen geen symptomen vertonen, ontwikkelt tot 35% van deze personen ernstige cardiovasculaire complicaties, waaronder thoracale aorta aneurysmata (TAA) en dissecties. Deze laatsten gaan met significante morbiditeit en mortaliteit gepaard. BAV/TAA vormt momenteel een aanzienlijk gezondheidsprobleem omwille van de hoge BAV frequentie en het feit dat efficiënte farmacologische therapieën voor (BAV-gerelateerde) TAA niet voorhanden zijn. Recent identificeerden wij een aanrijking aan schadelijke SMAD6 varianten in BAV/TAA patiënten ten opzichte van de algemene populatie. SMAD6 komt sterk tot expressie in het cardiovasculair stelsel, waaronder ook in endotheelcellen. Het codeert voor een inhiberend SMAD eiwit dat zowel BMP als TGF-β signalisatie negatief reguleert, dewelke beiden reeds eerder met ontwikkeling van de aortaklep en aneurysmavorming gerelateerd werden. Bovendien wordt een dysfunctie van endotheelcellen vaker beschreven als belangrijke component in klepdefecten en aneurysmavorming. Dit project bouwt verder op onze genetische SMAD6 data en heeft als doel om kennis omtrent de BAV/TAA pathomechanismes te verbeteren door de moleculaire factoren en cellulaire processen die SMAD6 deficiëntie linken aan aortaklep- en aortawandafwijkingen te identificeren. Hiervoor zullen we gebruik maken van embryonale endotheelcellen geïsoleerd uit een Madh6 muismodel. De geanticipeerde resultaten zullen bijdragen tot het beter begrijpen van de ziekteontwikkeling, alsook kunnen deze resultaten leiden tot identificatie van nieuwe therapeutische doeleiwitten.

Trefwoorden:PATHOMECHANISME, GENDEFECT, BICUSPIEDE AORTAKLEP-GERELATEERDE AORTOPATHIE

Disciplines:Genetica