Identificatie van drug resistentiemechanismen en verworven gevoeligheden in resistente kankercellen gebruik makend van genoombrede CRISPR-gemedieerde screens

Multidrug resistentie is een groot probleem voor kankerpatiënten. Daarom is uitgebreid onderzoek nodig om de onderliggende moleculaire mechanismen van multidrug resistentie te ontrafelen. Dit maakt de ontdekking van biomarkers en nieuwe drug targets mogelijk. Voor dit doeleinde zullen genoombrede CRISPR screens, die gebaseerd zijn op gen activatie en gen ‘knock-out’, geïmplementeerd worden. Op die manier kunnen resistentiemechanismen tegen specifieke drugs, zoals selinexor en imatinib, geïdentificeerd worden. Bovendien kunnen, naast de alom bestudeerde coderende resistentiemechanismen, ook niet-coderende resistentiemechanismen onderzocht worden door niet-coderende CRISPR bibs te gebruiken. Het is ook bekend dat drug resistente kankercellen soms hypergevoelig zijn aan specifieke drugs in vergelijking met hun niet-resistente tegenhangers. Dit fenomeen wordt collaterale gevoeligheid genoemd. Door CRISPR ‘knock-out’ screens uit te voeren zullen zo’n collaterale gevoeligheden geïdentificeerd worden. Meer specifiek, in dit project zullen de collaterale gevoeligheden van ABC ‘transporter’ hyperactieve kankercellen en cellen die afhankelijk zijn van de ALT-pathway onderzocht worden. Klinisch relevante en ‘druggable’ gevoeligheden, die ontdekt zijn binnen dit project, zullen vervolgens gebruikt worden als targets in nieuwe combinatietherapieën.