Het gele koortsvaccin aan het werk: mechanismen en platform voor vaccins tegen chronische hepatitis B en COVID-19

Het levend afgezwakte gele koortsvaccin YF17D werd al honderden miljoenen keer toegediend, sinds haar ontwikkeling in de jaren 1930. Het wordt beschouwd als een uitstekend vaccin door haar effectiviteit, een gevolg van haar vermogen om meerdere delen van het immuunsysteem te activeren na toediening. Neutraliserende antilichamen tegen gele koorts werden gedurende lange tijd beschouwd als voldoende en vereist voor bescherming. We hebben dit idee betwist door te laten zien dat muizen die gevaccineerd werden met een chimeer vaccin (bestaande uit delen van YF17D en het Japans encephalitisvirus) dat geen neutraliserende antilichamen opwekt, toch beschermd zijn tegen een dodelijke gele koortsinfectie. Dit toont aan dat neutraliserende antilichamen niet vereist zijn, en dat andere responsen voldoende zijn om muizen tegen infectie met gele koorts te beschermen.

Sinds het begin van deze eeuw werden er verschillende plaatsen in het genoom van YF17D ontdekt die invoeging van niet-YF17D antigenen toelaten. We hebben dankbaar gebruik gemaakt van deze eigenschap van YF17D om als vaccinplatform te dienen voor de ontwikkeling van een therapeutisch vaccin tegen chronische hepatitis B, een leverziekte die wordt veroorzaakt door het hepatitis B virus (HBV), waarvoor er nog geen adequaat geneesmiddel bestaat. Het hepatitis B ‘core’ antigen (HBc) werd in twee plaatsen van het YF17D-genoom ingevoegd, en beide vaccins werden zij aan zij vergeleken wat betreft de anti-HBc immuunresponsen die zij opwekken. Wanneer één van deze vaccins werd gebruikt als ‘booster’ na een eerste dosis HBc-proteïne, wekte deze T-cellen op die antivirale cytokines produceren en doelwitcellen in vivo kunnen vernietigen. Dit vaccin zou bijgevolg deel kunnen uitmaken van een therapie die op genezing van chronische hepatitis B is gericht.

Tenslotte, als antwoord op de COVID-19 pandemie, wensten we antivirale medicijnen en een vaccin tegen SARS-CoV-2 te ontwikkelen, een inspanning die een geschikt diermodel vereist. We hebben verschillende muizen- en hamsterlijnen getest op hun gevoeligheid voor SARS-CoV-2 infectie, en ontdekt dat gouden hamsters een geschikt model zijn dankzij sterke vermenigvuldiging van SARS-CoV-2 in hamsterlongen, en het opkomen van long-symptomen zoals bij COVID-19, vier dagen na infectie. In STAT2 knock-out hamsters vonden we meer replicatie, ondanks het uitblijven van een ziektebeeld, wat suggereert dat type I interferon, ondanks haar antivirale werking, het COVID-19 ziektebeeld verergert.