Het behandelen en in kaart brengen van de autofagie ontregeling veroorzaakt door small heat shock proteïne mutaties bij CMT.

"Small heat shock proteins" (HSPBs) kunnen de vorming en accumulatie van toxische eiwitaggregaten in cellen voorkomen en helpen deze te verwijderen door middel van autofagie. Mutaties in HSPB1 verstoren de vorming van SQSTM1/P62-bodies, een belangrijke structuur in het proces van autofagie. Ook HSPB8 speelt een rol bij de vorming van P62-bodies. Mutaties in HSPB1 en HSPB8 veroorzaken de ziekte van Charcot-Marie-Tooth of distale erfelijke motorische neuropathie, en beide neuropathieën zijn momenteel niet te behandelen. We streven ernaar om FDA/EMA-goedgekeurde moleculen te identificeren die in staat zijn om autofagie tekorten, veroorzaakt door mutant HSPB1 en HSPB8, om te keren. We zullen het effect van de geselecteerde compounds valideren op motorneuronen gedifferentieerd uit geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) met als doel het neurodegeneratieve fenotype te verbeteren. Parallel aan de screening zullen we de rol van HSPBs in de vorming van autofagosomen karakteriseren, waardoor inzichten in het werkingsmechanisme verkregen wordt.

Trefwoorden:GENOTYPE-FENOTYPE CORRELATIE

Disciplines:Compound screening, Neurologische en neuromusculaire ziekten