Multicomponent- en katalytische methoden voor de modificatie van peptiden en peptidomimetica

De covalente modificatie van peptiden is heden ten dage een belangrijk onderzoeksonderwerp. Dit proefschrift demonstreert de brede toepasbaarheid van moderne methoden die steunen op transitiemetaalkatalyse en op isonitril-gebaseerde multicomponentreacties, voor de derivatisering van peptiden, peptoïden en aminozuurmimetica. Na een beknopte inleiding over de stand van de techniek in dit gebied, rapporteren we in het eerste gedeelte over twee methodologieën die gebruik maken van transitiemetalen voor C–H-activering. We tonen aan dat N-benzoylpeptiden, peptoïden of aminomethyltetrazolen (d.w.z. aminozuur-isosteren) additiereactie van gefunctionaliseerde acetylenen kunnen ondergaan, onder ruthenium- of rhodiumkatalyse. Beide methoden geven hoge opbrengsten, zijn chemo- en regioselectief, en vertonen een breed toepassingsgebied, dit onder milde reactieomstandigheden. Zij laten toe om zogenaamde “privileged amphiphilic scaffolds” met fluorescerende eigenschappen te synthetiseren. De rhodium(III)-gekatalyseerde modificatie van aminomethyltetrazolen maakt de synthese mogelijk van nieuwe isoquinolon/pyridon heterocyclische hybriden, waaronder naftaleen, pyridine, furaan, thiofeen en hun benzeen-gefuseerde analogen. Ruthenium(II)-gekatalyseerde annelatie van oligopeptiden maakt “backbone-diversificatie” mogelijk door ligatie en conjugatie met commerciële geneesmiddelen en natuurproducten. Het tweede deel van de thesis is gewijd aan de ontwikkeling van nieuwe domein-selectieve remmers van Angiotensine I Converting Enzym, een enzyme dat een centrale rol speelt in de controle van de menselijke bloeddruk. Met de moleculaire structuur van de keto-ACE inhibitor als uitgangspunt, creëerden we een kleine bibliotheek van peptoïden via een combinatorische procedure waarbij de Ugi-reactie, deprotectie en peptidekoppeling toegepast worden. Deze multicomponentreactie maakt het mogelijk om verschillende substituenten te introduceren die in staat zijn om te interageren met specifieke katalytische subsites. Initiële docking, conformationele studies en NMR-experimenten tonen het potentieel aan van deze verbindingen om de gewenste biologische activiteit verkrijgen, terwijl momenteel aan de gang zijnde inhibitie-experimenten onze hypothese zullen valideren. Ten slotte benadrukken we dat alle procedures die tijdens dit proefschrift zijn ontwikkeld, eenvoudig kunnen worden opgezet en opschaalbaar zijn, waardoor ze geschikt zijn voor industriële toepassingen.