Risicovoorspelling en modellering van cardiotoxiciteit gerelateerd aan kankertherapie

De opkomst van een steeds groter aantal kankertherapieën heeft de overlevingskansen bij kanker verbeterd en heeft van een terminale ziekte een chronische aandoening gemaakt. Helaas is het succes van kankerbehandeling gevolgd door een toename van morbiditeit en mortaliteit als gevolg van behandeling gerelateerde comorbiditeiten. Cardiovasculaire complicaties behoren tot de ernstigste bijwerkingen en komen soms pas vele jaren na voltooiing van de therapie tot uiting.

Alle cardiovasculaire aandoeningen kunnen een bijwerking van kankerbehandeling zijn, maar cardiotoxiciteit of aantasting van de pompfunctie van de linkerhartkamer (of systolische functie) is het meest typische voorbeeld. In dit project richten we ons specifiek op drie soorten oncologische behandelingen: radiotherapie, op anthracycline gebaseerde chemotherapie en de nieuwkomer, immuuncheckpointinhibitoren. 

In een ideaal, op de patiënt afgestemde aanpak weet de behandelend oncoloog van tevoren welke antikankermedicijnen cardiotoxiciteit bij een bepaalde patiënt kunnen veroorzaken, en gebruikt deze kennis om het geschikte, minst cardiotoxische chemotherapeutische regime te selecteren. Als zodanig zouden dosisverlagingen en dosisvertragingen van levensreddende antikankermedicijnen als gevolg van cardiotoxiciteit niet nodig zijn. Recente vooruitgangen, en meer specifiek de opkomst van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) afgeleide hartspiercellen, bieden de mogelijkheid van precisiegeneeskunde en de capaciteit om cardiovasculaire aandoeningen op individueel niveau te voorspellen, voorkomen en behandelen. Deze benadering van precisiegeneeskunde is gebaseerd op het vermogen om patiënten beter te diagnosticeren en in te delen in verschillende behandelingsgroepen door het genotype van een patiënt te correleren met hun cellulaire fenotype. Hier stellen we de hypothese dat dezelfde techniek zou kunnen worden gebruikt als een ziektemodel om de mechanismen en de individuele gevoeligheid van de patiënt voor cardiotoxiciteit door kankertherapie te beoordelen.

Bovendien is er nood aan muismodellen om mechanismen van cardiotoxiciteit in vivo te onderzoeken. Inflammatie speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling, persistentie en behandeling van kanker. De bijdrage van chronische ontsteking aan de ontwikkeling van cardiotoxiciteit is momenteel onbekend. We willen daarom een model van chronische ontsteking creëren om het effect ervan op door anthracycline veroorzaakte cardiotoxiciteit (AIC) te bestuderen.

Tot slot streven we ernaar een model te creëren om myocarditis veroorzaakt door immuuncheckpointinhibitoren (ICI) te onderzoeken. ICI zijn een revolutie in de behandeling van kanker en zijn nu goedgekeurd voor zowel monotherapie als combinatietherapie voor meer dan 20 soorten kanker. ICI heffen de remming van het immuunsysteem op, waardoor een immuunrespons tegen kanker ontstaat. Auto-immuungebeurtenissen, waarbij het geactiveerde immuunsysteem gezond weefsel aanvalt, zijn echter een zorg tijdens ICI-behandeling. Hoewel andere cardiale nevenwerkingen door onze eigen groep zijn beschreven, blijft myocarditis het prototypische cardiale auto-immuun fenomeen. Hoe ICI-gerelateerde myocarditis zich ontwikkelt, is nog onduidelijk, hoewel er meerdere mechanismen zijn voorgesteld: HLA-samenstelling, dood van hartspiercellen en (subklinisch) myocardinfarct, blootstelling aan specifieke hartantigenen en/of pre-existente ontsteking. Dit model kan helpen om het mechanisme van ICI-geïnduceerde myocarditis te ontrafelen.