De rol van Wnt signalling in borst kanker en therapie resistentie.

Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende en dodelijkste neoplastische ziekte bij vrouwen. Triple-negatieve borstkanker is een subtype van borstkanker dat wordt gekenmerkt door het gebrek aan de expressie van hormoon- en groeifactorreceptoren, zeer agressieve klinische kenmerken, slechte prognose en hoge terugvalpercentages. Het gebrek aan deze receptoren maakt gerichte therapieën die zeer efficiënt zijn bij andere subtypes van borstkanker vrijwel nutteloos bij triple-negatieve borstneoplasmata. Chemotherapie blijft dus de primaire behandelingsoptie voor triple-negatieve borstkankerpatiënten.

Triple-negatieve borstkankerpatiënten bereiken vaker een hogere pathologische complete respons op neoadjuvante chemotherapie dan niet-triple-negatieve patiënten. Ondanks de betere responspercentages, presenteren triple-negatieve borsttumoren zich echter nog steeds met paradoxaal genoeg hogere terugvalpercentages.

De recidiverende ziekte is een gevolg van het falen van de behandeling en resistentie tegen geneesmiddelen. Geneesmiddelresistentie kan intrinsiek of verworven zijn. Intrinsieke resistentie veronderstelt het bestaan van resistentie-bemiddelende kenmerken in kankercelpopulaties voorafgaand aan de behandeling, wat uiteindelijk leidt tot onvoldoende respons op de behandeling. Aan de andere kant houdt verworven resistentie in dat kankercelpopulaties zich tijdens de behandeling aanpassen aan cytotoxische stimuli, waardoor ze uiteindelijk nieuwe eigenschappen verwerven die hun overleving mogelijk maken. De initiële respons op chemotherapie van triple-negatieve borstkankers suggereert dat resistentie wordt verkregen tijdens de behandeling.

In de afgelopen jaren hebben verschillende onderzoeken bevestigd dat triple-negatieve borstkankers zich aanpassen aan de behandeling, niet door reeds bestaande resistentie-medierende genotypen te selecteren, maar eerder door overgang tussen verschillende celtoestanden en transiënte transcriptionele en epigenetische herprogrammering. We hebben echter nog steeds geen bruikbare doelen om chemo-aanpassing en verwerving van resistentie te voorkomen en gevestigde verworven chemotherapie-resistente toestanden te verstoren.

In dit proefschrift hebben we geprobeerd te onderzoeken welke signaalroutes stabiele verworven chemotherapieresistentie behouden in triple-negatieve borstkankers met behulp van in vitro en in vivo modellen van carboplatineresistentie. Ten slotte ontdekten we dat de oorspronkelijke ontwikkelings-Wnt-signaleringsroute een stamcelachtige toestand handhaafde in carboplatine-resistente isogene cellijnen en dat verstoring van de Wnt-ligandsecretie de carboplatineresistentie zowel in vitro als in vivo terugdeed.

Vervolgens wilden we begrijpen welke signaalroutes worden gemoduleerd tijdens acute blootstelling aan chemotherapie. Analyse van transcriptomische datasets van gepaarde pre- en postchemo-biopten van borstkankerpatiënten onthulde een verrijking van Wnt-signalering na chemotherapiebehandeling. Transcriptomische analyse van triple-negatieve borstkankercellijnen die zijn blootgesteld aan chemotherapie, toonde een vroege verrijking van Wnt-signalering na chemotherapie in vitro. Verder hebben we vastgesteld dat verrijkte Wnt-signaleringsactiviteit een gevolg was van de novo transcriptionele activering van de route in cellen met inactieve Wnt-signalering voorafgaand aan de behandeling. Interessant is dat door chemotherapie geïnduceerde Wnt-actieve cellen veerkrachtiger lijken te zijn en minder geneigd zijn om apoptose te induceren, terwijl ze een hogere expressie van stamcelmarkers en in vitro tumorsfeervormingscapaciteit behouden. Het is significant dat remming van de secretie van Wnt-ligand de door chemotherapie geïnduceerde Wnt-activering verstoort en drievoudig-negatieve borstkankercellijnen gevoelig maakt voor behandeling.

Al met al geven deze resultaten aan dat Wnt-signaleringsactiviteit bijdraagt aan stabiele verworven resistentie tegen chemotherapie bij triple-negatieve borstkankers. Belangrijk is dat modulatie van Wnt-signalering lijkt op te treden in de zeer vroege stadia van blootstelling aan chemotherapie. Het is dus waarschijnlijk dat chemo-aanpassing en verwerving van resistentie worden vergemakkelijkt door opregulatie van Wnt-signalering. Het remmen van deze route ontwapent zowel verworven resistentie als de vroege respons op behandeling in vitro, wat suggereert dat dit een potentieel gunstige therapeutische strategie zou kunnen zijn om de chemotherapeutische efficiëntie te verbeteren en verworven resistentie te voorkomen.