De rol van eiwitfosfatasen in het herstel van dubbelstrengige DNA breuken en kankerontwikkeling.

Defecten in het DNA herstelmechanisme van de cel resulteren in genetische instabiliteit en een verhoogde kans op kanker. Omkeerbare fosforylatie heeft een belangrijke rol in de controle van DNA herstel. Kinases zijn welbekend als regelaars van DNA herstel, maar veel minder is gekend over de bijdrage van eiwitfosfatasen in de controle van dit DNA herstel. Het eiwitfosfatase 2A (PP2A) verwijst naar een grote familie van heterotrimere fosfatasen die het grootste deel van de serine/threonine fosfatase activiteit in eukaryotische cellen uitvoeren. De verscheidenheid van de functies die PP2A uitvoert suggereert dat specifieke PP2A complexen onafhankelijk kunnen bijdragen tot DNA herstel. We zullen systematisch de functies van specifieke PP2A complexen onderzoeken in de controle van DNA herstel. We zullen proberen het onderscheid te maken tussen de rollen van de verschillende specifieke PP2A complexen in de DNA herstelmechanismen door gebruik te maken van een shRNA screen. De nadruk zal dan gelegd worden op het ontrafelen van de moleculaire rol van de geïdentificeerde complexen in DNA herstel pathways en we zullen ook op zoek gaan naar veranderingen van PP2A op DNA en eiwit niveau in humane kankerstalen. We zullen ook het effect analyseren van PP2A loss of function op cel overleving als gevolg van DNA beschadiging. De resultaten van dit onderzoek zullen specifieke PP2A complexen opleveren als potentiële moleculaire targets voor de verbetering van de efficiëntie van cytotoxische chemotherapie.

Trefwoorden:Cancer development, DNA repair, Phosphatases

Disciplines:Morfologische wetenschappen, Oncologie