< Terug naar vorige pagina

Project

De nervus vagus als modulator van intestinale immuun homeostase.

Een van de belangrijkste taken van het immuunsysteem is om onderscheid te maken tussen "gevaar" of "niet-gevaar" signalen en adequaat te reageren. Dit is cruciaal in het maagdarmkanaal, waarbij het immuunsysteem wordt blootgesteld aan een groot aantal voedselantigenen, microflora en potentiële pathogenen. Dit grote aantal voedselantigenen en microflora zijn essentieel voor het verschaffen van vitale voedingsstoffen en ze moeten worden getolereerd door de intestinale immuunsysteem om ontsteking te voorkomen. Niettegenstaand moet het immuunsysteem wel reageren tegen schadelijke pathogenen. Daarom moet het evenwicht tussen immuunactivatie en tolerantie sterk gereguleerd worden om intestinale homeostase te handhaven en onnodige immuunactivatie tegen alle voedselantigenen te voorkomen. Verlies van dit delicate evenwicht kan leiden tot chronische activatie van de immuuncellen in de darm wat tot intestinale aandoeningen zoals inflammatoire darmziekte kan leiden. Om homeostase te handhaven heeft het immuunsysteem diverse mechanismen ontwikkeld zoals niet-immunologische actoren die de immuunreactie kunnen regelen. In dit proefschrift zullen we de nieuwe rol van de nervus vagus (VN) en het intestinale hormoon ghreline, in de regulatie van de intestinale immuunsysteem te beschrijven     .
Eerst hebben we getracht de immuunmodulerende rol van de VN beter definiëren. We hebben aangetoond dat VN stimulatie intestinale ontsteking kan verminderen via activatie van de alfa 7 nicotinerge acetylcholine receptor (α7nAChR). Daarenboven hebben we bewezen dat de VN de plaatselijke darmontsteking vermindert door een circuit dat onafhankelijk is van de milt en T-cellen. Cholinerge zenuwvezels die voortkomen uit enterische neuronen bezenuwd door de VN moduleren α7nAChR macrofagen die zich in de spierlaag van de darm bevinden.

Wetende dat immuuntolerantie voor voedselantigenen en intestinale microflora essentieel is voor het behoud van intestinale homeostase en het voorkomen van chronische ontsteking, veronderstelden we dat vagale bezenuwing van de darmmucosa immuunhomeostase kan moduleren en niet alleen dempend werkt op al aanwezige lokale inflammatie. Onze resultaten tonen duidelijk aan dat de VN belangrijk is voor het behoud van immuunhomeostase in de darmmucosa en voor de inductie van immuunrespons gedurende colitis, zelfs al is dit mechanisme onafhankelijk van α7nAChR. Deze gegevens wijzen erop dat andere nicotinereceptoren deelnemen aan de ontstekingsremmende werking van VN in de darmmucosa.               
Ten tweede hebben we het eetlust opwekkend hormoon ghreline als immuun-modulerende speler onderzocht. Naast de neuronale boodschappers kan het immuunsysteem ook beïnvloed worden hormonale boodschappers die door de jaren zijn bestempeld als krachtige modulators van het immuunsysteem.    
Recent onderzoek suggereert dat ghrelin krachtige ontstekingsremmende eigenschappen heeft in een diermodel van intestinale ontstekingen. Het mechanisme waarmee ghreline darmontstekingen onderdrukt, is echter nog onduidelijk. In dit proefschrift hebben we gezien dat het gebrek aan ghreline gerelateerde signaaltransmissie in T-cellen leidt tot een significante verergering van colitis bij verhoogde darmontsteking. De oorzaak hiervan blijkt de pathologische ophoping van T- cellen in de darmmucosa te zijn. Onze waarnemingen suggereren dat ghreline experimentele chronische colitis aanzienlijk kan verbeteren door het moduleren van T-celfunctie in de darm.

Kortom verschaft deze studie verder inzicht in de rol van het zenuwstelsel, via nervus vagus en hormonale moleculen zoals ghreline, als modulator van het intestinale immuunsysteem. Hopelijk zullen deze bevindingen en verder onderzoek in deze regulerende mechanismen nieuwe inzichten bieden in de communicatie tussen het immuun- en neuro-endocriene systeem, om op termijn te leiden tot de identificatie van nieuwe therapeutische targets voor de behandeling van intestinale immuun ziekten.

 

 

 

 

Datum:1 feb 2010  →  12 okt 2015
Trefwoorden:Intestinal immune system, Immune tolerance, Vagus nerve, Cholinergic anti-inflammatory pathway (C
Disciplines:Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen, Gastro-enterologie en hepatologie, Endocrinologie en metabole ziekten
Project type:PhD project