< Terug naar vorige pagina

Project

Bloeddruk, genetische en epigenetische eigenschappen en leefmilieu als risicofactoren voor ziekte

Risicofactoren identificeren is noodzakelijk om ziekten te voorkomen.  Met deze doctoraatsthesis trachtten we te achterhalen in welke mate sommige veelvoorkomende risicofactoren bijdragen tot de incidentie van gezondheidsproblemen.  Zoals weergegeven in de titel van deze verhandeling, structureerden we ons onderzoek binnen dit doctoraatsproject rond drie thema’s: hypertensie, potentieel risicodragende (epi)genetische varianten en blootstelling aan milieuvervuilende stoffen.  De focus op hypertensie was logisch, gezien de geschiedenis van de onderzoeksgroep, waarbinnen het onderzoek gevoerd uitgevoerd werd.  Sterker nog, hypertensie is wereldwijd de belangrijkste beïnvloedbare risicofactor voor cardiovasculaire ziekte en sterfte.  We onderzochten ook (epi)genetische variatie van potentieel risicodragende genen om resultaten van het basisonderzoek van mijn promotoren te vertalen naar concrete bevindingen binnen de algemene bevolking.  Ook milieuvervuiling vormt een vooraanstaand onderdeel van deze thesis, aangezien het onderzoek naar de effecten van milieuvervuilende stoffen op de gezondheid sinds enkele decennia hoog op de onderzoeksagenda staat.

Studiebronnen

De “Flemish Study on Environment, Genes and Health Outcomes” (FLEMENGHO), een bevolkingsonderzoek uitgevoerd in Noord Limburg, liet ons toe om te onderzoeken of nadelige gezondheidseffecten kunnen toegeschreven worden aan genetische of epigenetische variatie in de genen MEOX2, TCF15 en PEAR1 (Hoofdstukken 3.1, 3.2 en 3.3) en of de structuur en functie van de linkerhartkamer beïnvloed worden door milieuvervuilende stoffen (Hoofdstukken 4.1 en 4.2).  De “International Database of Ambulatory Blood Pressure in Relation to Cardiovascular Outcome” (IDACO) telt 13 111 studiedeelnemers uit 12 landen.  Deze internationale bron hielp ons om het minimale aantal ambulante metingen te achterhalen om iemands bloeddruk betrouwbaar in te schatten met behulp van ambulante monitoring (Hoofdstuk 2.1) en om een hiërarchie op te stellen van de informatie, die kan gehaald worden uit ambulante en conventionele bloeddrukmetingen, met als doel risicostratificatie op basis van bloeddruk maximaal te verfijnen (Hoofdstuk 2.2).  De “Study for Promotion of Health in Recycling Lead” (SPHERL; NCT02243904) rekruteerde nieuw aangeworven werknemers van lood recyclerende bedrijven in de Verenigde Staten, die werden onderzocht vóór beroepsmatige blootstelling aan lood.  De SPHERL gegevens gaven ons de mogelijkheid om de associaties van electrocardiografische (ECG) voltages met de centrale en perifere bloeddruk te vergelijken (Hoofdstuk 2.3) en om na te gaan of de spreekkamerbloeddruk en de ambulante bloeddruk al dan niet toenamen met het bloedloodgehalte bij werknemers op een ogenblik dat deze enkel via het leefmilieu waren blootgesteld geweest. 

Hypertensie als risicofactor

De huidige richtlijnen rond hypertensie raden eenduidig het gebruik van ambulante bloeddrukmonitoring aan als de methode bij uitstek om iemands bloeddruk adequaat te meten.  In Hoofdstuk 2.1, op basis van IDACO gegevens, vonden we dat acht metingen tijdens wakkere toestand en vier tijdens de slaap voldoende zijn om de bloeddruk van een individu betrouwbaar te achterhalen.  We baseerden deze conclusie op drie criteria, namelijk een correcte diagnose van het bloeddrukniveau, een correcte cross-classificatie tussen spreekkamerhypertensie en ambulante hypertensie, en het behoud van een accurate voorspelling van het risico.  De resultaten van Hoofdstuk 2.1 zullen onderzoekers en clinici helpen om een balans te vinden tussen het grote aantal ambulante bloeddrukmetingen vereist, zoals aangeraden in de richtlijnen, en het bewaren van waardevolle informatie met minder metingen over een 24‑uur registratie.  Hoofdstuk 2.2 toonde aan dat totale en cardiovasculaire mortaliteit en fatale gecombineerd met niet-fatale orgaan-specifieke cardiovasculaire complicaties best voorspeld worden door de bloeddruk gemeten tijdens de nacht.  Het bloeddrukniveau tijdens de slaap overtreft hierbij ratio tussen de hoogte van de bloeddruk tijdens de dag en nacht, de zogenaamde dipper status, de ambulante bloeddruk tijdens de dag en over 24 uur¸ en de spreekkamerbloeddruk, onafhankelijk of deze laatste conventioneel of automatisch gemeten werd.  Deze resultaten waren consistent voor de systolische en diastolische bloeddruk en voor de polsdruk.  In Hoofdstuk 3.2 waren ECG voltages op gelijke wijze geassocieerd met de centrale en perifere ambulante bloeddruk.  Op basis van deze resultaten, verkiezen we daarom een accurate meting van brachiale bloeddruk boven de meer complexe aanpak om de centrale bloeddruk te meten in de klinische praktijk.  

Genetische en epigenetische risicofactoren

In Hoofdstuk 3.1 koppelden we de incidentie van coronair hartlijden aan genetische variatie in de MEOX2 en TCF15 genen in deelnemers aan het FLEMENGHO onderzoek, representatief voor de algemene bevolking.  MEOX2 en TCF15 zijn twee transcriptiefactoren die het endotheel van de coronaire circulatie sterk tot expressie brengt.  Deze heterodimere transcriptiefactoren interfereren met het cardiale energiemetabolisme, doordat ze de expressie van CD36 en LPL sturen en zo het transport van vrije vetzuren doorheen het cardiaal endotheel vergemakkelijken.  In statistisch bijgestelde analysen was het risico voor een coronaire complicatie bij 2027 deelnemers geassocieerd met variatie in MEOX2 (p≤0.049) en met het MEOX2 GTCCGC haplotype (p=0.0054), maar niet met het TCF15 gen (p≥0.29).  Het MEOX2 GTCCGC haplotype verbeterde de voorspelling van coronair hartlijden rekening houdend met traditionele risicofactoren en was geassocieerd met een gelijkaardig etiologische risicofractie als roken (18.7% versus 16.2%).  In hetzelfde cohort was de incidentie van colorectale kanker (Hoofdstuk 3.3) maar niet van cardiovasculaire ziekte (Hoofdstuk 3.2), geassocieerd met de genetische variatie in PEAR1.  Het proteïne gecodeerd door PEAR1 regelt proliferatie van endotheelcellen en de activatie en aggregatie van bloedplaatjes.  Bij 2532 Vlamingen gevolgd voor 18.1 jaar, was het risico van colorectale kanker geassocieerd met de genetische variatie in PEAR1, meer bepaald in rs12566888, dat in volledig koppelingsonevenwicht was (r2=0·99; D’=1·0) met rs12041331, een genetische variant gerelateerd met de PEAR1 expressie.  Verder identificeerden we twee CpG sites in de PEAR1 promotor geassocieerd met lager risico op colorectale kanker en twee geassocieerd met een hoger risico. De in silico analyse toonde aan dat colorectale kanker gerelateerd is aan transcriptiefactoren, die volgens de literatuur betrokken zijn bij de pathogenese van kanker, zoals p53, PAX5 en E2F-1.

Milieuvervuilende stoffen als risicofactor

Gelet op de toenemende prevalentie van hartfalen en het groeiende bewustzijn rond de schadelijke gezondheidseffecten van milieuvervuilende stoffen, onderzochten we de associatie tussen structuur en functie van de linkerhartkamer enerzijds en blootstelling aan fijn stof (Hoofdstuk 4.1) en aan lood en cadmium (Hoofdstuk 4.2) anderzijds.  Bij 671 aselect gerekruteerde Vlamingen bedroeg de jaarlijkse blootstelling aan zwarte koolstof (BC), fijne stofdeeltjes met een diameter van 2.5 en 10 mm (PM2.5, PM10) en NO2 gemiddeld 1.19, 13.0, 17.7 en 16.8 µg/m3.  De systolische linkerhartkamerfunctie verslechterde met hogere blootstelling aan BC, PM2.5, PM10 en NO2 (P≤0.027).  De effectgroottes per kwartielafstand varieerden van -0.339% tot -0.458% voor longitudinale deformatie en van ‑0.033 tot ‑0.049 s‑1 voor de longitudinale snelheid van deformatie.  De mitralis E en a’ piek daalden (P≤0.021) met hogere BC, PM2.5 en PM10 met effectgroottes tussen ‑1.727 en ‑1.947 cm/s (E piek) en tussen ‑0.175 en ‑0.235 cm/s (a’ piek).  In de geografische analyse, volgde de systolische longitudinale deformatie de geografische gradiënten in luchtvervuiling.  Een pad-analyse identificeerde systemische inflammatie als mogelijke mediator van de associaties tussen de linkerhartkamerfunctie en BC.  In Hoofdstuk 4.2 bestudeerden we de blootstelling aan lood en cadmium in 179 aselect gerekruteerde FLEMENGHO deelnemers.  In deze studie voorspelde een hoger loodgehalte in het bloed tijdens een eerste onderzoek een gestoorde systolische linkerhartkamerfunctie tien jaar later.  Meer nog, personen met een hogere 24-uur urinaire cadmiumexcretie tijdens het eerste onderzoek toonden een lagere regionale snelheid van longitudinale en radiale deformatie tijdens het vervolgonderzoek.  De diastolische linkerhartkamerfunctie was dan weer niet gerelateerd aan de blootstelling aan lood of cadmium. 

De huidige richtlijnen verkiezen ambulante bloeddrukmetingen boven deze uitgevoerd in een medische spreekkamer.  Gelet op de dalende blootstelling aan lood in de Verenigde Staten, gingen we in SPHERL de associatie na tussen de bloeddruk en het loodgehalte in het bloed bij 236 nieuw aangeworven mannen zonder voorgaande beroepsmatige blootstelling aan lood en niet behandeld voor hypertensie.  De studiedeelnemers waren personen van gemiddeld 28.6 jaar oud.  De geometrisch gemiddelde loodconcentratie in het bloed bedroeg 4.5 mg/dl.  Wanneer gemeten in de spreekkamer neigde de bloeddruk te verhogen met hoger bloedlood met effectgroottes voor een verdubbeling in de biomerker van blootstelling rond 0.8 mm Hg systolisch (p≥0.11) en 0.9 mm Hg diastolisch (p≤0.045).  De ambulante systolische en diastolische bloeddruk over 24 uur en tijdens de dag en nacht waren niet geassocieerd met het loodgehalte in het bloed.  Het risico op hoge bloeddruk, zowel conventioneel en ambulant gemeten, correleerde niet met het loodgehalte in het bloed. Het wittejaseffect verklaarde mogelijks de significante associatie tussen diastolische spreekkamerbloeddruk en het loodgehalte in het bloed.  Onze bevindingen ondersteunen de hypothese niet dat lood een belangrijke oorzaak zou zijn van hypertensie, althans niet aan het huidige blootstellingsniveau in ontwikkelde landen. 

Besluit en perspectief

Met een focus op risicofactoren, inclusief bloeddruk, (epi)genetische variatie in geselecteerde kandidaatgenen en milieuvervuilende stoffen, introduceert deze doctoraatsverhandeling nieuwe inzichten.  Onze studieresultaten zouden kunnen bijdragen tot een verfijnde risicostratificatie en, indien geïmplementeerd in richtlijnen of beleidsplannen, zouden ze kunnen bijdragen tot het welzijn van vele mensen.  We bepaalden het minimaal aantal metingen vereist tijdens ambulante bloeddrukmonitoring nodig om het bloeddrukniveau van een individu betrouwbaar in te schatten.  We toonden aan dat van alle conventionele en ambulante bloeddrukmetingen, de bloeddruk geregistreerd tijdens de nacht de beste voorspeller was van cardiovasculaire complicaties.  Vergeleken met brachiale bloeddruk, was de centrale bloeddruk niet beter gecorreleerd met de electrocardiografisch bepaalde massa van de linkerhartkamer.  Variatie in het MEOX2 gen voorspelde cardiovasculaire complicaties.  Genetische en epigenetische variatie in het PEAR1 gen voorspelde colorectale kanker, maar niet cardiovasculaire complicaties.  We zagen een subklinische daling van de linkerhartkamerfunctie in antwoord op blootstelling aan luchtvervuiling, lood en cadmium, terwijl bij jonge mannen het bloeddrukniveau niet gerelateerd was aan de hedendaagse bloedlood concentratie.  Onze bevindingen ondersteunen de huidige richtlijnen betreffende hypertensie, die het ambulant monitoren van de bloeddruk aanduiden als de methode bij uitstek voor de diagnose en behandeling van hypertensie.  Onze resultaten volgen de wereldwijde trend om te streven naar een vermindering van blootstelling aan milieuvervuilende stoffen.

Datum:1 okt 2014  →  26 okt 2018
Trefwoorden:SNP, population genetics, population science
Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Maatschappelijke gezondheidszorg, Gezondheidswetenschappen, Publieke medische diensten, Cardiale- en vasculaire geneeskunde
Project type:PhD project