< Terug naar vorige pagina
Het Wnt Planaire Cel Polariteit (PCP) signaal is een universele regulator voor de polariteit van epitheelcellen, maar in neuronen regelt het de groei van axonen. Dit suggereert het bestaan van axonale modulatoren van de Wnt PCP activiteit. De Amyloid precursor proteïnen (APPs) worden intensief onderzocht omdat ze in verband worden gebracht met deziekte van Alzheimer. De in vivo functie van APPs en het onderliggendemechanisme blijven echter nog steeds onduidelijk en controversieel. In Drosophila is er slechts één neuronaal specifiek APP homoloog, genaamd APP Like of APPL. APPL komt tot expressie in alle neuronen gedurende de hele ontwikkeling, maar heeft geen gekende functie tijdens de neuronale ontwikkeling. Wij onderzochten de rol van Drosophila APPL gedurende de ontwikkeling van de hersenen.
We toonden aan dat APPL belangrijk is voor de ontwikkeling van de Mushroom Bodies (geheugencentrum van de vlieg), het is met name een cel-autonome factor voor de β-axonen en een niet-cel-autonome factor voor de groei van de α-axonen.
Dit werk toont aan dat APPL een modulator is van de Wnt PCP signaalweg voor axonale groei, maar niet voor cel polariteit. Op moleculair niveau binden zowel het humaan APP als het fruitvlieg APPL aan PCP receptoren wat suggereert dat APPs deel uitmaken van het membraan proteïne complex stroomopwaarts van het PCP signaal. Verder tonen we ook aan dat APPL de PCP signaalweg activatie reguleert doorhet moduleren van de fosforylatie van de Wnt adaptor proteïne Dishevelled (Dsh) via Abelson kinase (Abl). Onze data steunt de hypothese dat APPL het eerste voorbeeld is van een neuronaal specifieke modulator van de Wnt PCP signaalweg.
Gezien de rol van APPL in de ontwikkeling van Mushroom Bodies, bestudeerden we ook deze neuronen om meer partners van APPL te vinden. Gebruik makende van dit model vonden we een genetische interactie tussen APPL en de transcriptiefactor NF-KB signaalweg, hetgeen aantoont dat er een wisselwerking moet bestaan tussen deze neuronen en glia.
Project
Amyloïd precusor proteïnen zijn neuronaal specifieke modulatoren van de Wnt PCP signaalweg.
Het Wnt Planaire Cel Polariteit (PCP) signaal is een universele regulator voor de polariteit van epitheelcellen, maar in neuronen regelt het de groei van axonen. Dit suggereert het bestaan van axonale modulatoren van de Wnt PCP activiteit. De Amyloid precursor proteïnen (APPs) worden intensief onderzocht omdat ze in verband worden gebracht met deziekte van Alzheimer. De in vivo functie van APPs en het onderliggendemechanisme blijven echter nog steeds onduidelijk en controversieel. In Drosophila is er slechts één neuronaal specifiek APP homoloog, genaamd APP Like of APPL. APPL komt tot expressie in alle neuronen gedurende de hele ontwikkeling, maar heeft geen gekende functie tijdens de neuronale ontwikkeling. Wij onderzochten de rol van Drosophila APPL gedurende de ontwikkeling van de hersenen.
We toonden aan dat APPL belangrijk is voor de ontwikkeling van de Mushroom Bodies (geheugencentrum van de vlieg), het is met name een cel-autonome factor voor de β-axonen en een niet-cel-autonome factor voor de groei van de α-axonen.
Dit werk toont aan dat APPL een modulator is van de Wnt PCP signaalweg voor axonale groei, maar niet voor cel polariteit. Op moleculair niveau binden zowel het humaan APP als het fruitvlieg APPL aan PCP receptoren wat suggereert dat APPs deel uitmaken van het membraan proteïne complex stroomopwaarts van het PCP signaal. Verder tonen we ook aan dat APPL de PCP signaalweg activatie reguleert doorhet moduleren van de fosforylatie van de Wnt adaptor proteïne Dishevelled (Dsh) via Abelson kinase (Abl). Onze data steunt de hypothese dat APPL het eerste voorbeeld is van een neuronaal specifieke modulator van de Wnt PCP signaalweg.
Gezien de rol van APPL in de ontwikkeling van Mushroom Bodies, bestudeerden we ook deze neuronen om meer partners van APPL te vinden. Gebruik makende van dit model vonden we een genetische interactie tussen APPL en de transcriptiefactor NF-KB signaalweg, hetgeen aantoont dat er een wisselwerking moet bestaan tussen deze neuronen en glia.
Datum:2 jun 2008 → 26 nov 2012
Trefwoorden:Amyloid precursor protein (APP)
Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie
Project type:PhD project