Van populatie-gebaseerde studie naar functionele biologie: combinatorisch effect APOE en laag-risico genetische risicofactoren van de ziekte van Alzheimer in de microglia respons op amyloid pathologie.

In de recente meta-analyse van genome wijde associatie studies naar de ziekte van Alzheimer (AD) door het Sleegers Lab, werden 39 bekende en 44 nieuwe varianten gerapporteerd met significante genoom-brede signalen. Op basis van pathway en single cell analyses worden microglia aangeduid als de belangrijkste veroorzakers van dit genetisch risico. Echter, geen enkel van deze risicofactoren alleen kan de ontwikkeling van AD verklaren. Mijn hypothese is dat AD patiënten en controles te onderscheiden zijn op basis van nog onbekend combinaties van varianten. Om deze hypothese te testen, gebruikte ik multifactor dimensionaliteitsreductie en logistische regressie op de AD-Belgisch-Vlaamse Cohort om mogelijke combinaties van 85 genetische risicofactoren te onderzoeken. Intussen werden talrijke statistisch significante combinaties met hoog risico geidentificeerd, voornamelijk bestaande uit APOE ?4 en laag risico factoren. Ter validatie, zal ikdeze analyse herhalen op de grootste Europese cohort van AD patiënten, het European AD Biobank consortium, waarbij klinische parameters gecorreleerd zullen worden aan beschreven combinaties. Ik zal de in silico resultaten functioneel valideren op basis van geavanceerde technologie om A) het effect van de top 3 combinaties te recapituleren in menselijke microglia (MG) door multiplex gen editing en B) de gemulteerde MG xenotransplanteren in een AD volgens het MIGRATE protocol, recent gepubliceerd door het Mancuso Lab.

Trefwoorden:ZIEKTE VAN ALZHEIMER, GENETISCHE RISICOFACTOREN

Disciplines:Computationele evolutionaire biologie, comparatieve genomics en populatiegenomics, Bio-informatica en computationele biologie niet elders geclassificeerd, Moleculaire en celbiologie niet elders geclassificeerd, Neurowetenschappen niet elders geclassificeerd, Klinische genetica en moleculaire diagnostiek