Evolutie van de genomische regulatorische code die ten grondslag ligt aan neuronale diversiteit

De hersenen vertonen de grootste diversiteit aan celtypes van al onze organen. De verscheidenheid aan neuronale celtypes ontstaat tijdens ontwikkeling, als gevolg van een precieze spatiotemporele controle van de genexpressie. Momenteel zijn de exacte combinaties van transcriptiefactoren, de genomische enhancers waaraan zij zich binden, en de doelgenen die zij reguleren, weinig gekarakteriseerd. Om te onderzoeken hoe deze complexe en dynamische regulatorische logica gecodeerd is in de genoomsequentie, en hoe ze verandert doorheen evolutie, zullen we single-cell multiome datasets gebruiken, verkregen uit ontwikkelende hersenen van verschillende species. Op basis van deze data voorspellen we “trajectories” voor elk cel type, en trainen we nieuwe deep learning modellen om dynamische enhancer activitieit te ontcijferen. Door vergelijkingen in verschillende diersoorten zoeken we naar geconserveerde netwerken en overeenkomsten in enhancer architectuur. Tenslotte zullen we geïdentificeerde enhancers valideren met behulp van synthetische enhancers en in vivo massaal parallelle enhancer reporter assays. Dit project zal ons inzicht in de moleculaire basis van neuronale diversiteit vergroten en bijdragen tot ons begrip hoe genregulatie de specificatie en differentiatie van neuronale celtypes aanstuurt.