Het ontrafelen van de bijdrage van segmentele duplicaties tot de fenotypische variabiliteit van het 22q11 deletie syndroom

Het 22q11 deletie syndroom (22q11DS) is de meest frequente
genomische aandoening met een voorkomen van ongeveer 1/3000
geboorten. Het syndroom wordt gekenmerkt door variabele
expressiviteit en de ernst van het fenotype. De deletie wordt
veroorzaakt door niet-allelische homologe recombinatie tussen
22q11 low copy repeats (LCRs), en de meeste patienten zijn drager
van een 3Mb deletie. Recent hebben we aangetoond dat de
22q11LCRs hypervariabel zijn en dat de grootte varieert tussen
200kb en 2.5Mb. Bovendien toonden we aan de LCR expansies
humaan specifiek zijn. Gezien genomische duplicaties een
belangrijke factor zijn in adaptatie en gezien voor andere LCRs werd
aangetoond dat de genen een rol spelen bij hersenontwikkeling,
stellen we dat de LCR variabiliteit een belangrijke bijdrage zou
kunnen leveren aan de fenotypische variabiliteit en de
neuropsychiatrische component in het bijzonder. Daarom zullen we
haplotype structuur bepalen in normale individuen, cel lijnen en
patienten en de LCR specifieke expressiepatronen in kaart brengen
met als doel variatie in expressie te karteren, de genen te
karakteriseren en een mogelijke fenotypische associatie aan te
tonen. We zullen via CRISPR/Cas9 editing de individuële LCRs
verwijderen en het effect hiervan bestuderen in ongediferentieerde
en neuronaal gediferentieerde humane embryonale stamcellen.