Synthese en structuur-activiteitsrelatiestudies van CCR8-agonisten als een nieuwe behandelingsoptie voor auto-immuunziekten

Chemokines (chemoattractant cytokines) zijn een groep van kleine (8-10 kDa) en overwegend basische eiwitten die een belangrijke rol spelen in het menselijk immuunsysteem door de migratie en activering van immuuncellen te reguleren. Deze chemokinen zijn verdeeld in drie subfamilies op basis van de locatie van de eerste twee cysteïne (C)-residuen: CC-chemokinen, CXC-chemokinen en CX3C-chemokinen (waarbij X een variabel aminozuur is). C-chemokines zijn uitzonderingen omdat ze slechts één N-terminaal cysteïneresidu bevatten. Chemokines oefenen hun biologische effecten uit door interactie met celoppervlakreceptoren (chemokinereceptoren) die behoren tot de klasse A G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCR's). Bij mensen zijn ongeveer 50 verschillende chemokinen en 20 chemokinereceptoren beschreven. Sommige chemokinen binden aan meer dan één chemokinereceptor, en tegelijkertijd kan een enkele chemokinereceptor interageren met een verscheidenheid aan chemokinen, zij het vaak met variabele affiniteiten. Experimenteel bewijs voor de betrokkenheid van chemokine-chemokinereceptorsignalering bij verschillende menselijke pathologieën (bijv. Inflammatoire en auto-immuunziekten, kanker en infectieziekten) heeft geleid tot de start van veel campagnes voor het ontdekken van geneesmiddelen. Tot nu toe hebben twee kleine moleculen die zich richten op chemokine-receptoren goedkeuring gekregen voor het op de markt brengen. Het eerste molecuul is Maraviroc, een CCR5-antagonist die is ontwikkeld als een anti-HIV-medicijn om infectie met R5-tropische HIV-stammen te behandelen. Het tweede molecuul is MozobilTM (Plerixafor), een CXCR4-antagonist. Het werd aanvankelijk geïdentificeerd als een krachtig anti-HIV-molecuul dat actief is tegen X4-tropische HIV-stammen, maar werd later goedgekeurd voor mobilisatie van hematopoëtische stamcellen bij patiënten met non-Hodgkin-lymfoom en multipel myeloom. Een CCR4-targeting antilichaam (MogamulizumabTM) kreeg marketinggoedkeuring ter ondersteuning van de behandeling van verschillende vormen van cutaan T-cellymfoom. Bovendien worden momenteel klinische proeven uitgevoerd met een groot aantal kleine moleculen en biologische geneesmiddelen die gericht zijn op verschillende chemokine-GPCR's (bijv. CXCR4, CXCR2, CCR5, CCR9) en naar verwachting zullen sommige van hen in de toekomst op de markt komen. De menselijke chemokinereceptor CCR8 is onlangs naar voren gekomen als een veelbelovend medicijndoelwit. Het is gemeld dat CCR8 kan interageren met meerdere chemokinen (CCL1, CCL8, CCL16, CCL18), maar CCL1 biedt de best vastgestelde interactie en interageert alleen met CCR8. De expressie van CCR8 wordt opgereguleerd op geactiveerde T-helper 2 (Th2)-cellen, die een belangrijke bron zijn van verschillende pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-4, IL-5 en IL-13. Vandaar dat CCR8 historisch werd bestudeerd als een therapeutisch doelwit voor de behandeling van inflammatoire aandoeningen zoals astma en atopische dermatitis. CCR8-expressie wordt ook opgereguleerd in tumor-residente regulerende T-cellen (Tregs) die functioneren als krachtige onderdrukkers van de anti-tumor effector T-celresponsen. De aanwezigheid van deze CCR8-positieve Tregs in de tumormicro-omgeving (TME) correleert met verminderde overleving.6 Ook versterkt de uitputting van Tregs de antitumorimmuunrespons en vermindert de tumorbelasting. Er wordt dus gepostuleerd dat het moduleren van de immunosuppressieve functie van CCR8-positieve tumor-resident Tregs en/of het remmen van hun migratie naar de tumorplaats een alternatieve therapeutische strategie kan zijn om de huidige immunotherapie van kanker te ondersteunen en uit te breiden. Een in vivo proof-of-concept studie in een muis colorectaal tumormodel vertoonde significante remming van de tumorgroei en een verlengde overleving als gevolg van het blokkeren van CCR8 met een monoklonaal antilichaam. Bovendien spelen regulerende T-cellen ook een cruciale rol bij het onderdrukken van auto-immuniteit. In een recente studie werden CCR8-positieve Tregs geïdentificeerd als de belangrijkste aanjagers van immunosuppressie. In een muismodel van experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE), onderdrukte CCL1-geïnduceerde potentiëring van CCR8-positieve Tregs de ziekte, wat hun belang bij het reguleren van het immuunsysteem onderstreept. Stimulatie en uitbreiding van CCR8-positieve Tregs door CCR8-agonisten lijkt dus een veelbelovende weg voorwaarts bij de behandeling van verschillende auto-immuunziekten, zoals multiple sclerose, reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn, die nader onderzoek rechtvaardigen.