De functie van Notch in dendritische cel biologie

Notch signalisatie speelt een prominente rol bij zogenaamde “cell fate” beslissingsprocessen tijdens de ontwikkeling, ook in immuuncellen. In dendritische cellen (DCs) is de functie van Notch hoofdzakelijk gelinkt aan cDC2 biologie, waar het noodzakelijk is voor de differentiatie van de ESAM+ cDC2s subset die een belangrijke rol speelt bij CD4 T cell activering in de milt of bij anti-bacteriele immuniteit in de darm. We ontdekten dat ook cDC1s afhankelijk kunnen zijn van Notch, maar dat dit onafhankelijk lijkt van de canonical RBPJk afhankelijke Notch signalisatie. In tegendeel, Notch activering in cDC1s lijkt essentieel om activering van IRE1 te bekomen, een sensor op het endoplasmatisch reticulum van de ongevouwen eiwit respons (UPR). Ons labo stelde eerder vast dat IRE1 een verassende rol blijkt te spelen bij het opnemen van apoptotische cellen en de homeostatische maturatie van cDC1s. Het fenotype van cDC1s bij verlies van Notch2 of bij verlies van IRE1 is zeer gelijkaardig, namelijk een sterke afname van laat immature-, en de mature cDC1s, terwijl de meer immature subsets lijken toe te nemen. Met dit project willen we de rol van Notch signalisatie in cDC1s onderzoeken en daarbij de interactie tussen Notch2 en IRE1 nagaan. Aangezien homeostatisch mature cDC1s essentieel zijn om perifere tolerantie in stand te houden, is deze onderzoeksvraag erg relevant voor de preventie van autoimmuunziekten.