Rationele ontdekking van geneesmiddelen gericht tegen de chromatinelezing door LEDGF/p75 voor de behandeling van acute MLL-herschikte leukemie

‘Mixed lineage leukemia’ herschikte (MLL-r) leukemie is een acute leukemie die vooral kinderen treft en lage overlevingscijfers kent. De ziekte wordt veroorzaakt door herschikkingen in het MLL gen, resulterend in maligne fusie-eiwitten. LEDGF/p75 dient als epigenetische lezer en koppelt MLL bevattende transcriptiecomplexen aan chromatine via zijn PWWP domein. Recente studies hebben aangetoond dat dit proces essentieel is voor het ontstaan van MLL-r leukemie, maar overbodig is voor hematopoëse. Bijgevolg zou het voorkomen van de LEDGF/p75-chromatine interactie het MLL complex van chromatine moeten verdringen. Hierdoor daalt MLL doelgen expressie en stopt de maligne transformatie. We willen een nieuwe klasse kleine molecule inhibitoren die specifiek binden aan de nucleosoomherkenningsplek van LEDGF/p75 ontwerpen en valideren. Eerst zullen we een directe kristallografische screening uitvoeren met PWWP domein kristallen die ik tijdens mijn masterthesis verkreeg en een uitgebreide bibliotheek van drug-like fragmenten. Deze recent ontwikkelde aanpak is erkend als efficiënt en robuust. De verkregen fragment hits zullen vervolgens worden uitgebouwd tot potentiële lead compounds via iteratieve cyclussen van in silico design, synthese en biofysische in vitro testen om hun affiniteit en activiteit te verbeteren. De leads zullen verder worden geëvalueerd in cellulaire functionele testen. Ons finaal doel is first-in-class lead compounds te creëren voor acute MLL-r leukemie, klaar voor licensering aan de industrie.