DOSEREN VAN ANTIBACTERIËLE GENEESMIDDELEN IN SPECIALE PATIËNT POPULATIES MET ERNSTIGE BACTERIËLE INFECTIES: EEN PATIËNT GEORIËNTEERDE EN COVARIAAT GEDREVEN AANPAK

Vroegtijdige opstart van geschikte antibiotica therapie is cruciaal voor de succesvolle behandeling van ernstige bacteriële infecties. Men heeft aangetoond dat suboptimale blootstelling aan antibiotica leidt tot slechtere klinische uitkomst (bv., verlengde antibiotica duur, verlengde opname, verhoogde mortaliteit). Dus is het belangrijk dat de blootstelling aan antibiotica voldoende hoog is om de kans op klinisch succes te maximaliseren, maar tegelijkertijd ook niet te hoog is om onnodige toxiciteit te vermijden. Beta-lactams zijn de meest gebruikte familie van antibiotica in patiënten met ernstige bacteriële infecties. Er werd reeds aangetoond dat het gebruik van standaard doseer regimes van verschillende beta-lactams leidt tot suboptimale blootstelling in een belangrijk aandeel van geselecteerde patiëntpopulaties. Dit werd voornamelijk onderzocht in kritiek zieke patiënten, maar ook in andere patiëntpopulaties zoals obese patiënten en patiënten met neutropene koorts. Gepersonaliseerde doseer strategieën worden meer en meer voorgesteld en onderzocht in een poging om suboptimale blootstelling aan beta-lactams aan te pakken. Desalniettemin blijft het onduidelijk hoe dat gepersonaliseerde dosering toegepast moet worden, en of dat dergelijke doseer strategieën uiteindelijk ook tot een betere klinische uitkomst leiden.

Daarom is het algemene doel van deze doctoraatsthesis om de stap te zetten naar de implementatie van gepersonaliseerde doseer strategieën voor beta-lactams in patiënten met ernstige infecties. De studies uitgevoerd en gerapporteerd in deze doctoraatsthesis zijn ingedeeld in drie delen, elk bestaande uit meerdere studies.

In het eerste deel van deze doctoraatsthesis onderzochten we hoe dat patiënt-gerelateerde karakteristieken (zogenaamde covariaten) gelinkt aan een verlaagde blootstelling aan antibiotica gebruikt kunnen worden om deze blootstelling te voorspellen. Eerst hebben we in een grote multicentrische retrospectieve register-gebaseerde studie een publiek beschikbare webapplicatie ontwikkeld die de gebruiker toelaat om de kans op renaal hyperklaren op de volgende dag op de intensieve zorgen eenheid te voorspellen. Renaal hyperklaren is een majeure risicofactor voor verhoogde klaring van beta-lactams, en dus voor een verlaagde blootstelling. Deze applicatie laat de gebruiker toe om aan het bed van de patiënt op een simpele en betrouwbare manier een inschatting te maken van het risico op renaal hyperklaren op de volgende dag. Op deze manier kan de gebruiker anticiperen op een verlaagde blootstelling, en, afhankelijk van de klinische context, de dosis van het antibioticum verhogen. Ook hebben wij onderzocht of dat bio-elektrische impedantie analyse (BIA) het distributievolume van hydrofiele antibiotica accuraat kan voorspellen. Hoewel BIA een veelbelovende techniek is, bleek dit niet bruikbaar te zijn om het verdelingsvolume te voorspellen.

In het tweede deel van deze doctoraatsthesis hebben wij drie farmacokinetische (PK) studies uitgevoerd. De eerste twee studies werden uitgevoerd in 31 en 69 kritiek zieke patiënten behandeld met ceftriaxone of meropenem, respectievelijk. Suboptimale blootstelling werd aangetoond voor beide antibiotica. Door middel van populatie PK (popPK) modellering en simulaties konden wij geoptimaliseerde en gepersonaliseerde doseer strategieën voorstellen voor deze patiënten. Deze strategieën moeten vervolgens onderzocht worden in gerandomiseerde en gecontroleerde studies (RCTs). Dergelijke studies zijn hoognodig om een antwoord te bieden op de vraag of betere blootstelling uiteindelijk ook leidt tot een betere klinische uitkomst. Voor ceftriaxone hebben we reeds een degelijke RCT ontworpen (de STRADA-CEF studie), en hiervoor werd ook een onderzoek consortium opgericht. Voor meropenem is dosis optimalisatie waarschijnlijk complexer dan voor ceftriaxone. Gezien de belangrijke variabiliteit in predictieve performantie van reeds gepubliceerde popPK modellen van meropenem zullen wij eerst twee nieuwe popPK strategieën toepassen. Dit betreft meta-modellering en geautomatiseerde model selectie of middeling. Hiervoor zullen we verschillende popPK modellen van meropenem verzamelen om een betrouwbare en generaliseerbare dosis optimalisatie strategie te kunnen ontwikkelen voor kritiek zieke patiënten.

Voor beide van de bovenvermelde antibiotica hebben we ook de invloed van extracorporele mebraan oxygenatie (ECMO) onderzocht in een subgroep van patiënten. In een gecontroleerde cohorte studie hebben we aan de hand van popPK analyse een significante impact van ECMO op meropenem PK kunnen uitsluiten. Voor ceftriaxone hebben wij voor het eerst de ongebonden PK gedurende ECMO beschreven. Aangezien we maar twee patiënten geïncludeerd hebben, konden we enkel een beschrijvende analyse uitvoeren. Deze suggereert dat er geen belangrijke verschillen zijn in ceftriaxone PK in vergelijking met kritiek zieke patiënten die niet met ECMO behandeld worden. Bijgevolg lijkt het dat ECMO geen belangrijke impact heeft op beta-lactam PK, en dat PK veranderingen dus eerder te wijten zijn de kritieke ziekte zelf dan aan ECMO.

In de derde prospectieve PK studie hebben we tijdens 96 therapieën met cefepime in hematologische kankerpatiënten patiënten met neutropene koorts getracht een therapeutisch-toxisch venster te definiëren. We hebben de relatie tussen ongebonden cefepime dal concentraties en de werkzaamheid of de nevenwerkingen gerelateerd aan cefepime geëvalueerd. De studie populatie was over het algemeen relatief jong en had een goed bewaarde nierfunctie. We hebben geen heropflakkering van bacteriële infecties geobserveerd. Eveneens hebben we relatief weinig nevenwerkingen geobserveerd (in 6% van de therapieën). Uit deze studie kunnen we concluderen dat systematische opvolging van cefepime concentraties niet nodig blijkt bij alle hematologische kankerpatiënten met neutropene koorts, indien deze een goed bewaarde nierfunctie hebben en geen cefepime-gerelateerde nevenwerkingen vertonen.

In het derde deel van deze doctoraatsthesis hebben we enkele praktische en methodologische problemen onderzocht die relevant zijn voor PK studies in het algemeen. De problemen die we tegen gekomen zijn tijdens onze eigen PK studies hebben aanleiding gegeven tot deze studies. In een eerste studie hebben we aangetoond dat bloedstalen voor bepaling van cefepime afgenomen kunnen worden via de centraal veneuze katheter, mits gestandaardiseerde staalname. In een tweede studie hebben we de afbraak van meropenem in plasma bij -20°C gedetailleerd beschreven. Hiermee hebben we de aandacht gevestigd op een vaak vergeten probleem in gepubliceerde studies. Nochtans kan degradatie van meropenem bij -20°C een belangrijke invloed hebben op de resultaten en conclusies van PK studies, zoals we illustreerden in de discussie van deze studie.

Ter conclusie, de studies uitgevoerd in deze doctoraatsthesis hebben een belangrijke bijdrage geleverd aan de implementatie van gepersonaliseerde therapieën voor beta-lactam antibiotica. Op basis van deze resultaten kunnen geoptimaliseerde en gepersonaliseerde doseer strategieën nu onderzocht worden in grote gerandomiseerde en gecontroleerde studies, waarbij hun klinisch nut ten opzichte van standaard therapieën vergeleken en bewezen moet worden. Voor ceftriaxone hebben we reeds een dergelijke studie ontworpen, de STRADA-CEF studie. Deze studie zal kunnen starten van zodra er fondsen verkregen worden. In deze studie stellen wij een aantrekkelijk en pragmatisch alternatief voor op therapeutische geneesmiddelopvolging gebaseerde doseer strategieën. De simpele dosis stratificatie die we voor ceftriaxone voorstellen verhoogt de kans op succesvolle implementatie aanzienlijk ten opzichte van therapeutische geneesmiddelopvolging gebaseerde doseer strategieën. De STRADA-CEF studie zou dan kunnen dienen als voorbeeld voor vergelijkbare dosis optimalisatie studies met andere antibiotica en/of in andere patiëntpopulaties.