Ontwikkeling van een nieuw antibody-gebaseerd platform voor lysosoom-gemedieerde gerichte eiwitdegradatie

De functie van het grootste deel van de menselijke proteïnes kan momenteel niet worden gemoduleerd met typische small-molecule geneesmiddelen. Strategieën voor gerichte degradatie van specifieke eiwitten, die gebruik maken van het cytosolaire afbraaksysteem, kunnen hiervoor een oplossing bieden en schakelen elke functie van een eiwit uit. Zulke strategieën kunnen echter enkel intracellulair-beschikbare eiwitten degraderen. Wij stellen een nieuw platform voor waarbij een nieuw ontwikkelde eiwit-gebaseerde binder van de kation-onafhankelijke mannose-6-fosfaatreceptor (CI-M6PR) gekoppeld wordt aan een eiwit-gebaseerde binder dat een extracellulair-accessibel eiwit bindt, om dit laatste eiwit te targeten voor lysosomale degradatie. Voor proof of concept zal onze technologie worden uitgetest in de context van epitheliale kankers. Hiervoor zullen we eiwitconstructen produceren gericht tegen een receptor waarvan de overexpressie vaak wordt gelinkt aan het voorkomen van dergelijke kankers. Wij veronderstellen dat degradatie van deze receptor, gemedieerd door de eiwit-gebaseerde constructen die wij voorstellen, zou kunnen leiden tot een sterk anti-tumor effect, zowel in vitro als in vivo, met een werking die superieur is aan de bestaande therapeutische antilichamen.