Het ontrafelen van de rol van alfa-synucleïne strains in synucleinopathieën

De ziekte van Parkinson, meervoudige systeematrofie en dementie met Lewy lichaampjes, ook synucleïnopathieën genaamd, worden gekenmerkt door de aanwezigheid van abnormale aggregaten van het eiwit α-synucleïne (αSYN) in het hele zenuwstelsel. Ze vertonen echter onderling verschillen wat de klinische en pathologische kenmerken betreft die bij patiënten worden vastgesteld. Beter inzicht in de exacte rol van αSYN in de etiopathogenese van synucleïnopathieën en hoe slechts één eiwit deze verschillende neurodegeneratieve aandoeningen kan veroorzaken is van essentieel belang.

De recente ontdekking van specifieke αSYN conformaties met verschillende structurele en functionele eigenschappen heeft geleid tot de hypothese dat deze pathogene aggregaten of ‘strains’ verantwoordelijk zijn voor de heterogeniteit binnen synucleïnopathieën. Om het bestaan en de betekenis van αSYN aggregaten in de menselijke hersenen te ontrafelen, hebben we het structureel-functioneel verband bestudeerd tussen de onderscheiden aggregaten afkomstig van patiënten met verschillende synucleïnopathieën. We hebben kunnen bewijzen dat deze αSYN aggregaten geïsoleerd uit menselijke hersenen verschillende structurele kenmerken vertonen en onderscheiden pathologieën veroorzaken in experimentele diermodellen. Dit onderzoek toont bijgevolg aan dat αSYN aggregaten de eigenschappen van synucleïnopathieën weerspiegelen.                                   

Hoewel eiwitaggregatie een cruciale rol blijkt te spelen in het ziekteverloop van synucleïnopathieën, verklaart zij slechts een deel van de complexiteit van de mechanismen betrokken bij deze aandoeningen. Zo werd de rol van inflammatoire processen in deze context tot op heden niet ontraadseld. Wijzigingen in de immuunrespons, geïnduceerd door pathogene αSYN aggregaten, zouden gevolgen hebben voor de neuronale integriteit en werden bijgevolg naar voren gebracht als de drijvende kracht achter synucleïnopathieën. Aan de hand van cellulaire en diermodellen hebben we de immunologische eigenschappen van αSYN aggregaten onderzocht. We hebben kunnen aantonen dat de onderscheiden αSYN aggregaten tot een verschillende immuunrespons kunnen leiden die weliswaar bepalend zou kunnen zijn voor het ziekteverloop van synucleïnopathieën. 

Dit onderzoek levert nieuw bewijs van het bestaan en de pathologie-specifieke rol van αSYN aggregaten binnen de verschillende synucleïnopathieën. Het ontwikkelen van gevoelige technieken, waarmee pathologische αSYN aggregaten opgespoord kunnen worden, zal mogelijks bijdragen tot een vroegere en specifiekere diagnose van synucleïnopathieën. Therapeutische strategieën die zich richten op ziekte-specifieke αSYN aggregaten of hun interactoom zullen nieuwe mogelijkheden bieden om het ziekteproces te vertragen of zelfs te stoppen.