Impact van extracellulaire matrix organizatie in de tumor micro-omgeving op efficaciteit van immunotherapie in DNA mismatch repair deficient tumoren.

Immunotherapie zorgt voor een revolutie in de klinische behandeling van meerdere kankertypen, waaronder DNA mismatch repair-deficient tumors (Galluzi et al., 2018). Zelfs in deze vooraf geselecteerde groep patiënten wordt echter slechts bij een vijfde van de patiënten een goede en volledige respons bereikt (Le et al., 2016; Le et al., 2017). Er zijn dus nog steeds enorme kansen voor verbetering. De aanwezigheid van een immunosuppressieve tumoromgeving kan de sleutel zijn tot verdere optimalisatie van immunotherapie (Jiang et al., 2016). Extracellulaire matrixaccumulatie en -stijfheid en neo-expressie van matrixeiwitten kunnen betrokken zijn bij T-celuitsluiting van de nabijheid van kankercellen of verminderde T-celfunctionaliteit. Kanker-geassocieerde fibroblasten (CAF) creëren een onevenwichtige biomechanische kracht in de tumor door de afzetting van extracellulaire matrix, en door hun contractiliteit en proteolytische activiteit. CAF is overvloedig in mismatch-reparatie-deficiënte tumoren en hun aanwezigheid is geassocieerd met een slechte uitkomst van de ziekte (Kalluri 2016). Klinische targeting van CAF is een uitdaging vanwege de heterogene aard. We stellen voor om CAF te richten door gebruik te maken van de algemeen tot expressie gebrachte fibroblastgroeifactorreceptor (FGFR) en van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor (PDGFR) of proteaseactiviteit door fibroblastactivatie-eiwit (FAP). Het voordeel van FGFR / PDGFR-remmers en FAP-remmers is hun complementaire targeting van CAF-biologie ofwel groei / differentiatie versus proteolyse. We zullen dus evalueren of het belemmeren van immuuncelinfiltratie / -functionaliteit door CAF niet-responsiviteit kan verklaren voor immuun checkpoint-remmers bij patiënten met DNA-mismatch-reparatie-deficiënte tumoren. Om deze hypothese te testen zullen we gebruik maken van drie werkpakketten: Werkpakket 1: Human DNA mismatch reparatie-deficiënte tumoren zullen worden geanalyseerd voor de ruimtelijke lokalisatie en organisatie van collageenvezels, CAF en T-cellen en gegevens zullen worden gecorreleerd met klinisch-pathologische parameters. Werkpakket 2: Patiëntenafgeleide CAF zal worden behandeld met FGFR / PDGFR-remmers of FAP-remmers en resultaten zoals (neo) matrixafzetting, collageenherschikking en contractiliteit zullen worden geëvalueerd en de daaruit voortvloeiende functionele impact op T-celchemotaxis, proliferatie en differentiatie zal worden getest. Werkpakket 3: Syngene muistumormodellen zullen worden gebruikt om te evalueren of CAF-targeting de werkzaamheid van immuun checkpoint-remmers (zoals anti-PD-1) kan verbeteren. We verwachten dat CAF-targeting gecombineerd met immunotherapie de anti-tumor immuunrespons synergistisch zal induceren en in stand houden, wat resulteert in duurzame tumorregressie in een grotere populatie. Het aanmoedigen van gegevens in de preklinische studie zal een snelle vertaling in een klinische fase I / II-studie mogelijk maken.

Trefwoorden:KANKERIMMUUNTHERAPIE

Disciplines:Compound screening, Kankerbiologie

Project type:Samenwerkingsproject