Peroxisomale b-oxidatie is cruciaal voor retinale integriteit en functionering door het regelen van DHA en VLC-PUFA homeostasis

Patiënten met een dysfunctie in peroxisomen vertonen vele oogpathologieën, waaronder degeneratie van de retina. Een belangrijke functie van peroxisomen is de β-oxidatie van vetzuren, wat zowel de afbraak van zeer lange keten meervoudig onverzadigde vetzuren (VLC-PUFAs) omvat, als de synthese van het omega-3 vetzuur, docosahexaeenzuur (DHA, C22:6n-3). Deze lipiden zijn overvloedig aanwezig in de retina, wat het potentieel belang van deze metabole weg in dit weefsel benadrukt. Onlangs werd een initiële fenotypering van de retina van Mfp2−/− muizen, die het centrale enzym van peroxisomale β-oxidatie missen, uitgevoerd in mijn gast labo. Bij deze muizen werden problemen met de retinale ontwikkeling en vroege degeneratie vastgesteld, wat gepaard ging met een verminderde DHA concentratie in zowel de retina als het plasma. Bovendien werden er enkele abnormaliteiten in het retinaal pigment epitheel (RPE) gevonden. Echter, de onderliggende mechanismen van de retinale degeneratie bleven onduidelijk.

Om hier meer inzicht in te krijgen heb ik in deze thesis meerdere cel-specifieke muismodellen onderzocht en bepaalt wat de bijdrage was van het tekort aan DHA tot de retinale degeneratie in Mfp2−/− muizen. Ik heb aangetoond dat, i) peroxisomen in fotoreceptoren belangrijk zijn om VLC-PUFAs af te breken, die een belangrijke rol spelen in de synaptische overdracht van fotoreceptoren naar bipolaire cellen, ii) de systemische aanvoer van DHA, en niet lokale synthese in fotoreceptoren, essentieel is voor retinale DHA niveaus en integriteit van fotoreceptoren, iii) DHA toediening aan Mfp2−/− muizen de retinale degeneratie op jonge leeftijd, maar niet op latere leeftijd, voorkomt, en iv) DHA een belangrijke rol speelt in de functie van het RPE.

In conclusie, mijn onderzoek heeft essentiële nieuwe inzichten gegenereerd betreffende de retinale pathologie in patiënten met een defect in peroxisomen. Alhoewel er nog steeds enkele onopgeloste mysteries zijn aangaande de functie van PUFAs in retinale gezondheid en ziekte, staat het vast dat peroxisomale lipiden metabolisme een essentiële rol speelt in retinale integriteit en functie.