De triade van hitte-geactiveerde TRP kanalen als pharmacologisch doelwit voor pijnstilling

Wereldwijd lijdt 1 op de 5 volwassenen aan chronische pijn. Bestaande pijntherapieën zijn vaak onbevredigend. Bovendien hebben veelgebruikte pijnstillers vaak ernstige bijwerkingen, en kunnen, zoals in het geval van opioïden, tolerantie en ernstige verslaving veroorzaken. Daarom is er een grote nood aan nieuwe en veiligere pijntherapieën.
In dit project concentreren we ons op een triade van ionenkanalen, TRPV1, TRPM3 en TRPA1, die we recent identificeerden als de essentiële moleculaire sensoren van brandende pijn in sensorische neuronen. Farmacologische inhibitie van deze kanalen veroorzaakt significante pijnverlichting in verschillende diermodellen van chronische pijn. Helaas wordt de klinische ontwikkeling van dit soort antagonisten geremd door gebrek aan inzicht in hun werking in vivo met betrekking tot pijnverlichting en ongewenste neveneffecten (waaronder verhoogde lichaamstemperatuur en ongevoeligheid voor hitte).
Onze hypothese is dat de in vivo effecten van specifieke antagonisten worden bepaald door (1) de moleculaire mechanismen waarmee ze het openen en sluiten van de TRP-kanalen beinvloeden, en (2) hoe ze interacties tussen de leden van de triade moduleren. Om dit te onderzoeken, stellen we een veelzijdig project voor, gebruik makend van cellulaire elektrofysiologie, biofysische modellering en in vivo pijnassays in wildtype en TRP-kanaaldeficiënte muizen. We verwachten dat dit project de basis zal vormen voor de rationele ontwikkeling van nieuwe pijnstillers.