Het tumorendotheel: een over het hoofd gezien doelwit om immunotherapie te verbeteren?

Immunotherapy (IT) is een veelbelovende kankertherapie maar lijdt onder resistentie veroorzaakt door gebrekkige recrutering van immuuncellen naar het stroma van de tumor en door tolerantie. Om IT efficiënter te maken, stellen we voor om het immuunonderdrukkende gedrag van het tumorendotheel te onderzoeken en om tumorendotheelcellen (TEC) dusdanig te manipuleren dat ze immunocompetent worden en betere rekrutering van T cellen naar de tumor toelaten. Eerst zullen we nagaan wat juist de rol is van de immuun checkpoint inhibitor PDL1 in TEC in het dempen van T cell activatie, dit zowel in vitro als in muizen knock-out voor PDL1 in het endotheel. Onze single cell RNA-seq analyses van humane longkanker TEC brachten aan het licht dat een subpopulatie van TEC volledig uitgerust is om als antigen-presenterende cel (APC) te fungeren maar dat ze de co-activatoren CD80/CD86 missen. Door deze te overexprimeren willen we deze TEC omvormen van semi-professionele tot professionele APC en het effect daarvan op tumorgroei nagaan. Een andere subset van TEC heeft een transcriptoom signatuur die lijkt op die van ‘high endothelial venules’ (HEV; betrokken in T cell recruitment). We zullen onderzoeken of het bevorderen van biogenese van HEV in TEC via het overexprimeren van een combinatie van transcriptiefactoren de efficiëntie van IT kan verhogen. Translatie ligt in het uittesten van een nieuwe TEC-specifieke toeleveringsmethode om TEC in vivo te modificeren tot professionele APC of tot HEV.