Ontregeling van PTEN door defecten in ribosomale eiwitten RPL5/RPL11 in kanker.

Wij beschreven heterozygote inactivatie van ribosomaal eiwit L5 (RPL5) in 11-35% van de stalen van meerdere tumor types en toonden dat 50% reductie van RPL5 eiwit tumor acceleratie geeft. Wij vonden nu dat heterozygoot verlies van RPL5 een downregulatie van het tumor suppressor eiwit PTEN veroorzaakt. RPL5 bindt het PTEN eiwit, en RPL11 maakt ook deel uit van dit complex. RPL11 is eveneens een haploinsufficiënte tumor suppressor met verlies van 1 allel in 10-30% van de stalen van tal van tumor types en 50% downregulatie van RPL11 veroorzaakt ook verminderd PTEN eiwit. RPL5 en RPL11 reguleren TP53 en MYC, maar tumoren met RPL5 inactivatie vertonen geen consistente TP53 of MYC dysregulatie. Daarom denken wij dat PTEN downregulatie belangrijk is voor de tumor suppressor functie van RPL5/RPL11. We zullen onderzoeken hoe RPL5 en RPL11 PTEN reguleren en welke PTEN functies getroffen worden door heterozygoot RPL5/RPL11 verlies. Onze data geven aan dat andere PTEN functies dan de kanonieke PI3K-AKT-mTOR regulatie getroffen worden. Daarom zullen we proteomics screens opzetten om de samenstelling van het PTEN/RPL5/RPL11 complex te karakteriseren en om fosforylaties te identificeren die veranderen door PTEN downregulatie bij RPL5/RPL11 verlies. Finaal zal ook het belang van PTEN downregulatie voor de tumor supporessor rol van RPL5 en RPL11 bepaald worden. Resultaten van dit project kunnen leiden tot de identificatie van de beste therapie doelwitten voor RPL5 en RPL11 deficiënte tumoren.