Analyse van Calcium signalen in autosomaal dominante polycystische nierziekte.

Mutaties in de genen die coderen voor de polycystine-1 en -2 eiwitten veroorzaken autosmaal dominante polycystische nierziekte (ADPKD), de meest voorkomende erfelijke nierziekte. De moleculaire mechanismen die aan de basis liggen van het ontstaan van renale cysten zijn erg beperkt gekarakteriseerd, hoewel een betere kennis hiervan belangrijke therapeutische gevolgen kan hebben. In dit project trachten we te identificeren hoe polycystine mutaties cellulaire signaaltransductie beïnvloeden. Meer specifiek zullen we ons richten op calciumsignalen, omdat er gepostuleerd wordt dat verstoorde calcium homeostase een primaire gebeurtenis is in de cystogenese. We zullen gebruik maken van nier epitheelcellen, verkregen van gezonde en ADPKD gegenotypeerde donoren met mutaties in PKD1 (WP1) en deze cellen screenen op de aanwezigheid van verscheidene calcium gekoppelde G-proteïne gekoppelde receptoren (WP2). In WP3 zullen we de calciumsignalen in detail ontleden om zo de belangrijkste moleculaire spelers te identificeren die calciumsignalen in ADPKD aantasten. Tot slot zullen we onderzoeken of modulatie van de geïdentificeerde afwijkende calciumsignalen een voorkomend of vertragend effect heeft op cystevorming in humane epitheelcellen van ADPKD-donoren via een 3D-celkweeksysteem (WP4). We verwachten nieuwe inzichten te kunnen bieden in de fundamentele moleculaire mechanismen die aan de grondslag liggen van ADPKD, en die nuttig zijn voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingsstrategieën.