Identificatie, karakterisatie en validatie van modificerende factoren van RNA toxiciteit in C9orf72 amyotrofische laterale sclerose (ALS)

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve ziekte gekarakteriseerd door degeneratie van hogere en lagere motorneuronen in de motor cortex, hersenstam en het ruggenmerg. Met een gemiddelde overlevingskans van 3-5 jaar en een gebrek aan effectieve behandelingsmogelijkheden, is er momenteel een hoge nood aan nieuwe therapeutische interventies. De meest voorkomende genetische oorzaak van zowel familiale (40%) als sporadische (4%) ALS wordt veroorzaakt door een niet-coderende repeat expansie in het C9orf72 gen. Mogelijke pathophysiologische mechanismen onderliggend aan C9orf72 ALS (C9 ALS) omvatten een loss-of-function van het C9orf72 eiwit en twee gain-of-functions resulterend in toxische RNA foci die essentiële eiwitten sequestreren (RNA toxiciteit) en toxische dipeptide repeat proteïnen (DPRs) respectievelijk. Dit PhD project heeft als doel om het mechanisme van RNA-toxiciteit verder te ontrafelen, gebruikmakend van drie C9orf72 ziektemodellen. Eerst en vooral zullen modificerende factoren van RNA-toxiciteit geïdentificeerd worden in een C9orf72 zebravis model. Als tweede zal het beschermende (of destructieve) effect van deze modificerende factoren onderzocht worden in geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC)-afgeleide motor neuronen verkregen van C9 ALS patiënten. Als laatste zal een recent ontwikkeld muismodel met moleculaire, gedrags- en neurodegeneratieve karakteristieken van C9 ALS gebruikt worden om de mechanismen van de modificerende factoren van RNA-toxiciteit te ontrafelen.