In vivo CRISPR Screen van SLC Transporters Definieert Micro-omgevingspecifieke Metabolische Afhankelijkheden van Metastase

Hoewel moderne technieken voor het opsporen en behandelen van verschillende vormen van kanker de behandelingsopties voor patiënten hebben versneld, blijft de verspreiding van kanker naar nieuwe locaties, metastase genaamd, wereldwijd de belangrijkste oorzaak van aan kanker gerelateerde sterfgevallen. Metastasen blijven moeilijk te behandelen omdat cellen die groeien en uiteindelijk nieuwe organen inhalen, andere overlevingsmechanismen hebben ontwikkeld in vergelijking met hun primaire tumor-tegenhangers. Bijgevolg is aangetoond dat uitzaaiende kankercellen hun metabolisme moeten aanpassen aan de voedingsomgeving van de organen waar ze aankomen. Het ontbreekt ons echter aan een alomvattend begrip van welke voedingsstoffen metastasen in verschillende organen afhankelijk zijn. Het is aangetoond dat verschillende nutriëntentransporters, genaamd solute carrier transporters (SLC's), nodig zijn voor de overleving van metastasen in specifieke organen. Daarom veronderstelden we dat onbevooroordeelde targeting van SLC's zal onthullen welke voedingsstoffen belangrijk zijn voor het uitzaaien van kankercellen in verschillende organen.

In dit thesis heb ik een CRISPR-screening met verlies van functie uitgevoerd tegen SLC's in een muismodel voor borstkanker om de behoefte aan voedingsstoffen voor long- en levermetastasen te bepalen. Ik ontdekte dat de meeste afhankelijkheden van de SLC-transporter orgaanspecifiek waren, zoals de mitochondriale ijzerimporteur, Slc25a37 (mitoferrin-1, Mfrn1), wiens verlies de lever maar niet de longmetastase remde in verschillende muismodellen van metastase. In overeenstemming met deze resultaten werd SLC25A37 ook sterk tot expressie gebracht in de lever in vergelijking met longmetastasen van borstkankerpatiënten. Om Slc25a37-afhankelijkheid functioneel te koppelen aan de omgeving, ontdekten we dat Slc25a37-expressie werd geïnduceerd door HIF1α bij hypoxie om heemsynthese in levermetastasen te ondersteunen. Longmetastasen waren daarentegen afhankelijk van de opname van heem uit de omgeving. Bovendien ontdekten we dat metastasen heem omzetten in de lipofiele antioxidant, bilirubine, dat kankercellen beschermt tegen ferroptose. Het behandelen van muizen met een ferroptoseremmer herstelde het vermogen van Slc25a37-deficiënte kankercellen om in de lever te groeien volledig. Zo definieerden we de nutriëntentransportverplichtingen van long- en levermetastasen en identificeerden we Slc25a37-afhankelijke bilirubinesynthese als een vereiste van levermetastase om ferroptose te weerstaan.