< Terug naar vorige pagina
Project
Onderzoek naar de impact van PNPLA3 genetisch polymorfisme op de ontwikkeling en behandeling van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH): een in vitro studie met behulp van humane stamcelafgeleide hepatische cellen. (FWOAL923)
Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is de meest voorkomende chronische leverziekte wereldwijd. Niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), een ernstige vorm van NAFLD, kan leiden tot levensbedreigende lever
aandoeningen waaronder leverfalen en kanker. Naast dieet en levensstijl is recentelijk gevonden dat een genetisch polymorfisme in het 'patatineachtige fosfolipase domein-bevattende 3' (PNPLA3) gen geassocieerd is met een hogere gevoeligheid voor NAFLD en tot een 10-voudig verhoogd risico op NAFLD-progressie naar leverkanker. Daarom zijn preventieve en therapeutische strategieën die op efficiënte wijze de klinische manifestatie van NAFLD / NASH tegengaan voor mensen met een hoog risico dringend nodig. Een belangrijke hindernis in dit opzicht is echter het ontbreken van preklinische modellen die de pathofysiologie van NASH bij mensen nauwkeurig kunnen recapituleren, met inbegrip van genetische polymorfismen. Om dit probleem aan te pakken, zullen we menselijke volwassen van stamcellen afgeleide hepatische cellen met verschillende PNPLA3-genetische achtergronden genereren. Deze cellen zullen vervolgens in vitro worden blootgesteld aan pro-NASH-omstandigheden om de exacte rol van het PNPLA3-polymorfisme in de ontwikkeling van NASH te kunnen toelichten. Vervolgens zal de invloed van de genetische variant van PNPLA3 op het effect van twee anti-NASH-kandidaat-geneesmiddelen worden onderzocht. Verbetering van het begrip van de genetische basis van menselijke NASH zal het mogelijk maken om risicostratificatie van getroffen patiënten mogelijk te maken, gepersonaliseerde behandeling mogelijk te maken en de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën te versnellen.
aandoeningen waaronder leverfalen en kanker. Naast dieet en levensstijl is recentelijk gevonden dat een genetisch polymorfisme in het 'patatineachtige fosfolipase domein-bevattende 3' (PNPLA3) gen geassocieerd is met een hogere gevoeligheid voor NAFLD en tot een 10-voudig verhoogd risico op NAFLD-progressie naar leverkanker. Daarom zijn preventieve en therapeutische strategieën die op efficiënte wijze de klinische manifestatie van NAFLD / NASH tegengaan voor mensen met een hoog risico dringend nodig. Een belangrijke hindernis in dit opzicht is echter het ontbreken van preklinische modellen die de pathofysiologie van NASH bij mensen nauwkeurig kunnen recapituleren, met inbegrip van genetische polymorfismen. Om dit probleem aan te pakken, zullen we menselijke volwassen van stamcellen afgeleide hepatische cellen met verschillende PNPLA3-genetische achtergronden genereren. Deze cellen zullen vervolgens in vitro worden blootgesteld aan pro-NASH-omstandigheden om de exacte rol van het PNPLA3-polymorfisme in de ontwikkeling van NASH te kunnen toelichten. Vervolgens zal de invloed van de genetische variant van PNPLA3 op het effect van twee anti-NASH-kandidaat-geneesmiddelen worden onderzocht. Verbetering van het begrip van de genetische basis van menselijke NASH zal het mogelijk maken om risicostratificatie van getroffen patiënten mogelijk te maken, gepersonaliseerde behandeling mogelijk te maken en de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën te versnellen.
Datum:1 jan 2019 → 31 dec 2022
Trefwoorden:liver disease
Disciplines:Hepatologie