Identificatie, validatie en pathogene rol van nieuwe auto-antilichamen in idiopathische inflammatoire myopathie.

Systeemclerose (SSc) en myositis, ook gekend als idiopathische inflammatoire myopathieën (IIM), zijn zeldzame systemische auto-immuunziekten die worden gekenmerkt door respectievelijk huidfibrose en spierontsteking, naast aantasting van inwendige organen. Gezien SSc en myositis kunnen overlappen worden ze in eenzelfde spectrum van aandoeningen geplaatst. Beide ziekten hebben een hoge mortaliteit door aantasting van inwendige organen en een associatie met kanker. Binnen het SSc-myositis spectrum zijn autoantistofgedefinieerde subtypes geïdentificeerd. Autoantistofgebaseerde stratificatie leidt tot een vroegtijdige diagnose, een meer gerichte opvolging en een gepersonaliseerde behandeling. Bij 30% van de personen kunnen echter geen autoantistoffen worden geïdentificeerd.

Het doel van dit PhD-project was het identificeren van nieuwe autoantistoffen bij personen met SSc of myositis zonder gekende autoantistoffen en het beschrijven van klinische associaties.

Eerst werd een nieuwe identificatiemethode voor autoantigenen ontwikkeld op basis van immunoprecipitatie gecombineerd met gelvrije vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie, genaamd IP-MS. Vervolgens werd met IP-MS een cohort van personen met SSc zonder gekende autoantistoffen uit de universitaire ziekenhuizen van Leuven en Gent geanalyseerd. Nieuwe en zeldzame autoantistoffen tegen telomeer- of telomerasegeassocieerde eiwitten en spliceosomale componenten werden geïdentificeerd. In hetzelfde cohort konden anti-RuvBL1/2-autoantistoffen geïdentificeerd worden met immunoprecipitatie-western blot. Via IP-MS konden ook zeldzame autoantistoffen tegen het complexe eIF2B-autoantigen geïdentificeerd worden in een multicentrisch cohort van personen met SSc. Ten slotte werd IP-MS geëvalueerd in een groep personen met kenmerken van het antisynthetasesyndroom (een subtype van myositis) met of zonder gekende antisynthetase-autoantistoffen. Het nieuwe anti-Ly-autoantistof werd geïdentificeerd en zeldzame autoantistoffen tegen tRNA-synthetases konden worden opgespoord. Verder werd een gerichte IP-MS-aanpak voor de antisynthetase-autoantistoffen ontwikkeld.

Met de nieuwe IP-MS-methode werden verschillende nieuwe autoantistoffen ontdekt en konden zeldzame autoantistoffen opgespoord worden bij SSc en myositis. IP-MS bleek vooral geschikt voor eiwitcomplex-autoantigenen. In de toekomst moet IP-MS verder worden geëvalueerd binnen internationale multicentrische cohorten om het klinische fenotype van de nieuwe autoantistoffen verder te bepalen en meer nieuwe autoantistoffen te identificeren. Door het autoantistofrepertoire in het SSc-myositisspectrum verder te onderzoeken met IP-MS kunnen we verder toewerken naar een gepersonaliseerde geneeskunde voor elke persoon met SSc of myositis.