Optimalisatie van de behandeling bij multipel myeloom door het bestuderen van resistentiemechanismen tegen proteasoominhibitoren

Proteasoom inhibitoren (PIn) zijn een belangrijke klasse van geneesmiddelen bij de behandeling van multiple myeloom (MM). Op dit moment zijn er nog geen klinisch toepasbare resistentiemerkers tegen PIn. In dit project zal er worden gebruikgemaakt van CRISPR screens om de mechanismen van geneesmiddelen resistentie tegen PIn beter te begrijpen. Om genen te identificeren die betrokken zijn bij de respons van proteasoom inhibitie, zullen er genoom-wijde CRISPR knock-out en activatie screens uitgevoerd worden in MM cellijnen. Bijkomend zal er ook een CRISPR mutagenese screen worden uitgevoerd om mogelijke resistentie mutaties in het PI target gen PSMB5 in kaart te brengen. Deze reactie mechanismen zullen gevalideerd worden in MM patiënten stalen, die tijdens verschillende therapeutische fasen zijn verkregen, om zo alle relevante merkers voor een in vivo geneesmiddelenrespons in kaart te brengen. Finaal zal er een CRISPR drop-out screen worden uitgevoerd om nieuwe target genen te identificeren, wiens inactivatie misschien synergistisch werkt met PIn. De resultaten van dit project zullen een betere stratificatie van patiënten met MM toelaten om zo een optimaal gebruik van PIn toe te laten en om middelen te identificeren die synergistisch werken met PIn.