Op weg naar een geïntegreerde aanpak voor een patiënt-georiënteerde radiotherapeutische behandeling van borstkanker

Eén Belgische vrouw op negen zal voor haar vijfenzeventigste borstkanker krijgen. De behandeling bestaat uit een locoregionale aanpak met heelkunde en radiotherapie en een systemische aanpak met chemo-, hormonale en systemische therapie. Het toevoegen van radiotherapie op de borst, borstwand of klierstreken aan het behandelplan leidt tot minder herval en een betere overleving. Door het invoeren van systematische screening, betere diagnostische en behandelingstechnieken, overstijgt de tien-jaarsoverleving tegenwoordig de 70 %. Dat groeiend aantal borstkanker-overlevers heeft ervoor gezorgd dat er meer aandacht gaat naar de neveneffecten van de behandeling op lange termijn en naar de kwaliteit van overleven. Daarmee gepaard gaande is er een nieuwe behandelings-filosofie geïntroduceerd van ‘hoe meer, hoe beter’ naar een ‘minimaal effectieve’ behandeling. Een standaard therapie evolueert daarbij naar een therapie op maat van de patiënt.

Een individuele aanpak houdt rekening met de pathologische, histologische, moleculaire en genetische tumorkarakteristieken, alsook de patiënten karakteristieken en zijn voorkeur. Er zijn twee standaard behandelpaden voor de locoregionale behandeling. Ten eerste is er de borstsparende aanpak, dit is een borstsparende heelkunde gevolgd door een bestraling op de borst. Ten tweede is er de borstamputatie, eventueel gevolgd door bestraling. Grote gerandomiseerde studies hebben equivalentie aangetoond tussen beide strategieën waarmee, gezien het borstsparende karakter, een voorkeur wordt gegeven aan de eerste.

In DEEL I van dit thesisproject beoogden we de indicaties voor radiotherapie meer op maat van de patiënt te maken. We zijn daarbij twee richtingen uitgegaan: die naar een intensificatie en die naar een de-escalatie van de huidige behandeling.

                Hoewel de overlevingscijfers van borstkanker hoog liggen, zijn de mortaliteitscijfers nog steeds rond de 30 %. Het identificeren van die patiënten die uiteindelijk sterven aan borstkanker is interessant omdat we daarbij misschien een intensievere therapie, bijvoorbeeld meer bestraling, kunnen geven. In Hoofdstuk 3 hebben we zo een groep patiënten proberen te definiëren. Het tripel-negatief borstcarcinoom, ongeveer 15 % van alle gevallen, is geassocieerd met een slechtere uitkomst in vergelijking met andere subtypes. Vermits die types tumoren tot meer herval en een hoger sterftecijfer leiden, zou een intensificatie van de therapie misschien nuttig kunnen zijn. Twee strategieën zijn daarbij mogelijk voor de locoregionale aanpak: ten eerst adjuvante radiotherapie in alle gevallen en ten tweede radicalere heelkunde. In hoofdstuk 3 hebben we 439 patiënten retrospectief nagekeken en een vergelijking gemaakt tussen patiënten die borstsparend, met een amputatie of met een amputatie gevolgd door radiotherapie werden behandeld. Patiënten in de borstsparende en de borstamputatie groep hadden significant meer locoregionale hervallen. De borstkanker-vrije overleving was significant het laagst in de groep die enkel met een borstamputatie behandeld werd. De huidige internationale richtlijnen raden een bestraling na een amputatie aan bij grote, klieraangetaste tumoren of waarbij de heelkunde niet volledig was zonder rekening te houden met het subtype. Een subgroep analyse van onze cohorte waarbij enkel de kleine niet-klieraangetaste (T1-2N0) tumoren met tumorvrije snederanden werden geanalyseerd kon geen verschil aantonen tussen de drie groepen voor locoregionaal herval. Voor borstkanker-vrije overleving leek er mogelijks wel voordeel van het toevoegen van radiotherapie. De huidige internationale richtlijnen blijven daarbij dus geldig, ook voor patiënten met een tripel-negatief borstcarcinoom.

                Het toevoegen van radiotherapie aan de borstsparende behandeling halveert het risico op herval en verbetert de overleving. Toch zijn er mogelijks laag-risico patiënten bij wie de winst van radiotherapie laag is en waarbij de behandeling dus gede-escaleerd kan worden. In hoofdstukken 4 tot 6 hebben we geprobeerd patiënten te selecteren bij wie de-escaleren verantwoord is. Als hulp daarbij zijn in de literatuur verscheidene predictieve algoritmes beschikbaar die het risico op herval binnen een bepaalde termijn voorspellen met of zonder een bepaalde therapie. Vooraleer we deze algoritmes in onze praktijk kunnen gebruiken, moeten ze objectief en grondig gevalideerd worden.

                In Hoofdstuk 4 hebben we het IBTR!2.0 nomogram kritisch geëvalueerd. Het IBTR!2.0 algoritme schat het 10-jaarsrisico op ipsilateraal borstkanker herval met en zonder radiotherapie na een borstsparende heelkunde. We hebben daarvoor 1898 borstkankergevallen, behandeld in UZ Leuven retrospectief geëvalueerd. Het nomogram werd als goed geëvalueerd, maar gaf een overschatting van de hervalkans. We besluiten het nomogram te gebruiken in onze dagelijkse praktijk mits het in acht nemen van die overschatting.

                In Hoofdstuk 5 werd het EORTC nomogram getest dat  de winst schat op lokale controle door het toevoegen van een boostbestraling op het tumorbed na de volledige borstbestraling. We hebben daarvoor 1787 borstkankergevallen, behandeld in UZ Leuven retrospectief geëvalueerd. Het model werd als suboptimaal geëvalueerd met eveneens een overschatting van de hervalkans. We besluiten het nomogram niet te gebruiken in onze dagelijkse praktijk.

                Om verder in te gaan op de eventuele winst door het toevoegen van een boostbestraling aan het tumorbed, werd in Hoofdstuk 6 een Cochrane systematische review en meta-analyse uitgevoerd. Vijf gerandomiseerde, gecontroleerde studies werden geïncludeerd die in totaal 8325 vrouwen bevatten. De lokale controle leek beter door het toevoegen van een boost op het tumorbed. Na vijf jaar werd een lokaal herval vermeden bij 25 patiënten op 1000 (range 17 tot 31). Er was echter geen effect op ziektevrije of algemene overleving. De esthetische uitkomst, gemeten door een panel, was beter in de groep die geen boost gekregen had. Met betrekking tot de esthetische uitkomst, gemeten door een arts en het percentage retractie van de borst, was er geen verschil tussen beide groepen. Met de beschikbare data konden we geen subgroepen definiëren om een individuele aanpak op te baseren. De absolute winst van het toevoegen van de boost hangt dus af van het initiële hervalrisico en is daarbij ook onafhankelijk van de leeftijd van de patiënt.

In DEEL II van dit thesisproject streefden we naar een radiotherapeutische behandeling op maat van de patiënt met het oog op esthetische en de patiënt-gerapporteerde uitkomst (PROs).

                In Hoofdstuk 7 zijn we nagegaan als de boosttechniek een invloed heeft op de grootte van lokale herval reductie. We hebben daarvoor 1879 borstkankergevallen, behandeld in UZ Leuven met een elektronen, een fotonen of een brachytherapeutische boost retrospectief geanalyseerd. Met een mediane opvolging van 13 jaar vonden we geen verschil in lokaal herval tussen de drie groepen. Het 10-jaarsrisico op lokaal herval was laag, namelijk 2.2 %.

                Vermits de 3 boosttechnieken leiden tot eenzelfde lokale controle, zijn we verder gaan zoeken naar factoren die ons in een patiëntgerichte aanpak kunnen leiden. We hebben daarvoor een prospectieve studie opgezet waarbij patiënten na een borstsparende behandeling gedurende 2 jaar werden opgevolgd naar esthetische uitkomst en PROs (Cf Hoofdstuk 9). Naast het objectiveren van de esthetische uitkomst en de PROs met betrekking tot de verschillende boosttechnieken, was het ook de bedoeling de esthetische uitkomst na een borstsparende behandeling te onderzoeken. We hebben daarom eerst een cross-sectionele cohortstudie opgezet in Hoofdstuk 8. Het doel van de cross-sectionele studie in Hoofdstuk 8 was een predictiemodel op te stellen dat een schatting maakt van de kans op een laattijdig ongunstig esthetisch resultaat. We hebben onderzocht welke clinicopathologische en dosimetrische factoren van de radiotherapeutische behandeling geassocieerd waren met een ongunstig resultaat en hebben deze samengevoegd in een predictiemodel. Honderdeenentwintig vrouwen die tussen de twee en de zes jaar geleden borstsparend behandeld zijn voor borstkanker werden daarvoor geanalyseerd. Voor het meten van de esthetische uitkomst werden foto’s van beide borsten gescoord door de BCCT.core software. Vierenveertig patiënten (36 %) ontwikkelden een ongunstig esthetisch resultaat. In het optimale multivariabele logistisch regressiemodel werden het uitvoeren van een axillaire klieruitruiming, het ontwikkelen van een seroom en het volume van de borst dat 55 Gray kreeg als relevante factoren weerhouden.

Het eerste doel van de prospectieve studie in Hoofdstuk 9 was een schatting te maken van de kans op een ongunstig esthetisch resultaat twee jaar na een borstsparende behandeling. Honderdvijfenzeventig patiënten werden prospectief gedurende twee jaar opgevolgd waarvan 95 behandeld met een externe boostbestraling (elektronen of fotonen) en 80 met een brachytherapeutische boostbestraling. Twee jaar na de behandeling was er een ongunstig resultaat, gemeten met de BCCT.core in 28 % van de gevallen en er was geen verschil tussen beide boosttechnieken. De resultaten waren gelijkaardig voor de PROs (31 %).

                Het tweede doel van de prospectieve studie in Hoofdstuk 9 was kennis te verwerven over PROs gerelateerd aan radiotherapie in een borstsparende setting. Tijdens de radiotherapeutische behandeling was er een beperkte toename van de vermoeidheid en achteruitgang van de cognitieve functie en een matige verstoring van het lichaamsbeeld. Een belangrijke nota hierbij is dat verschillende algemene, functionele, symptoom- en lichaamsbeeldschalen reeds voor de start van de radiotherapie verstoord waren. De kanker gerelateerde levenskwaliteit herstelde goed tot één jaar na de behandeling, het lichaamsbeeld tot twee jaar na de behandeling. Hoewel er ook een verbetering geobserveerd werd voor de globale gezondheidsstatus, de toekomstperspectieven, de slapeloosheid en vermoeidheid, bleven deze globaal gezien toch onvoldoende tot twee jaar na de radiotherapeutische behandeling. Een tweede bevinding was dat de esthetische uitkomst, gemeten met de BCCT.core of gescoord door de patiënt als PRO, goed correleerden onderling en met de metingen van het lichaamsbeeld.

                Het derde doel van de prospectieve studie in Hoofdstuk 9 was het predictiemodel dat we in Hoofdstuk 8 hebben opgesteld kritisch te evalueren. Het model werd gevalideerd op 166 patiënten (exclusie van diegene met een ongunstig resultaat baseline, van diegene die verloren gegaan zijn in de opvolging en van één patiënt die een bilaterale mastectomie onderging) en scoorde goed in deze populatie.

Dit thesisproject heeft een toegevoegde waarde voor de huidige kennis over individualisatie van therapie. Inherent daarbij is dat de voordelen en de nadelen van de therapie, alsook de neveneffecten afgewogen worden tegen elkaar en dat de stem van de patiënt mee in rekening wordt gebracht in het opstellen van een behandelplan.