Ontwikkeling van een in vitro model, afgeleid van menselijke huid stamcellen, om het werkingsmechanisme van geneesmiddelen-geinduceerde steatose te onderzoeken. (FWOTM797)

Primaire humane hepatocyten vertegenwoordigen het gouden standaard in vitro model voor toxiciteitstesten van farmaceutische verbindingen. Deze cellen weerspiegelen de in vivo situatie het best, maar hun beschikbaarheid is problematisch vanwege het tekort aan menselijke organen. In tegendeel, menselijke stamcellen, die het vermogen hebben om te differentiëren naar meerdere celtypen, waaronder levercellen, vertegenwoordigen een vrijwel onuitputtelijke celbron. Stamcellen afgeleid van de menselijke huid zijn multipotent, wat betekent dat ze kunnen differentiëren naar hepatische cellen na een protocol dat de leverontwikkeling in vivo nabootst. Voorlopige resultaten hebben aangetoond dat de verkregen cellen op dezelfde manier reageren als menselijke hepatocyten bij blootstelling aan verbindingen waarvan bekend is dat ze leverschade veroorzaken. Hun metabole competentie is echter nog niet volledig ontwikkeld. Het eerste deel van dit onderzoeksvoorstel is gericht op het ontwikkelen van een strategie voor het verbeteren van de metabole capaciteit van de hepatische cellen die worden gegenereerd door de menselijke huid. Deze cellen zullen worden gemodificeerd door transfectie van mRNA overeenkomend met genen die een sleutelrol spelen in de expressie en activering van biotransformatie-enzymen. In het tweede deel van het project zal een set referentie hepatosteatotische verbindingen en geschikte controles worden onderzocht met behulp van de verkregen metabolisch versterkte hepatische cellen. Hoog-moleculaire microscopie en "omics" -technieken zullen worden gebruikt om de werkingswijze van de steatotische stoffen op moleculair niveau te onderzoeken.

Trefwoorden:pharmaceutical science

Disciplines:Farmacologie niet elders geclassificeerd