Identificatie van chemische ErbB4 agonisten voor de behandeling van hartfalen, diabetisch nierlijden en fibrotische ziekten.

Neureguline-1 (NRG-1) is de natuurlijke agonist van ErbB4 receptoren waarvan is aangetoond dat het een beschermend en herstellend effect heeft in meerdere organen. In modellen van chronisch hartfalen, chronische diabetische nierschade en longfibrose zien wij en andere onderzoekers dat toediening van NRG-1 het ziekteproces kan afremmen. Een bijzonder belangrijke bevinding daar deze drie chronische ziekten dodelijk zijn en jaarlijks miljoenen patiënten treffen. Recombinant NRG-1 wordt op dit moment getest in fase 3 klinische studies als 6-8h durende intraveneuze toediening ter behandeling van hartfalen gedurende 10 dagen. Dit recombinante eiwit kan niet oraal worden toegediend daar het in het maagdarmstelsel wordt afgebroken. Het is dan ook in deze vorm niet ideaal voor de behandeling van chronische ziekten zoals chronisch hartfalen waarbij een frequente toediening is vereist. Een chemische agonist van ErbB4 met identiek effect van NRG-1 zou deze minpunten van recombinant NRG-1 kunnen overkomen en zou zelfs effectiever kunnen zijn bij chronische ziekten omdat het vaker en langduriger kan toegediend worden. Momenteel zijn er geen chemische agonisten van ErbB4 receptoren gekend. In dit project stellen we de eerste stappen voor in de ontwikkeling van een agonist van ErbB4 receptoren door een screening experiment uit te voeren met een bibliotheek van chemische stoffen. Een tweede werkpakket bestaat uit het uitvoeren van een screeningsexperiment met een gevalideerde chemische bibliotheek bestaande uit 20.000 moleculen. Positieve "hits" van dit screeningexperiment worden verder geëvalueerd naar oplosbaarheid en specificiteit voor ErbB1, ErbB2, ErbB3 en ErbB4 receptoren. Dit zal gebeuren door gebruik te maken van western blotting en ELISA testen. De molecule met de hoogste activiteit en receptorspecificiteit zal getest worden in modellen van chronisch hartfalen en fibrose die reeds gevalideerd en geoptimaliseerd zijn in ons laboratorium. In deze modellen toonden we eerder reeds de protectieve effecten van recombinant NRG-1 aan. We zullen ook letten op eventuele tekenen van toxiciteit, ter voorbereiding van een later uit te voeren toxicologie experiment. Samengevat is tot op heden het beschermende en regeneratieve effect van NRG-1 alom aanvaard/bekend doch is de toepasbaarheid in de kliniek door de wijze van toediening beperkt. Het doel van dit project is om een chemische agonist van de ErbB4 receptor te vinden, die hetzelfde effect van NRG-1 bereikt maar juist door zijn orale toediening ook een plaats zou kunnen krijgen in de behandeling van ernstige chronische ziekten waaronder hartfalen, longfibrose en diabetische nefropathie en het ziekteproces in deze afremmen.

Trefwoorden:KLEINE MOLECULEN

Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde, Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen