Manipulatie van Wnk kinase als therapeutische toepassing in neurologische aandoeningen

Wnk is een essentieel kinase dat in veel aandoeningen, waaronder hypertensie, kanker en neuropathieën, defect blijkt te zijn. Toch hebben veel studies zich gefocust op de functie van Wnk in de nieren en is weinig geweten over de functie van Wnk in ander weefsel. Recent hebben we ontdekt dat het verlies van Wnk in de sensorische neuronen van Drosophila leidt tot defectieve axon vertakkingen en tot axon degeneratie. Een gelijkaardig fenotype wordt verkregen bij verlies van Wnk in de corticale neuronen van muizen. Deze resultaten wijzen op een evolutionair geconserveerde functie van Wnk in axon onderhoud. Mutaties in de reeds gekende effectoren van Wnk geven geen gelijkaardig fenotype, waardoor wij vermoeden dat in het zenuwstelsel een nieuwe effector pathway het voornaamste doelwit van Wnk is. In dit project trachten we deze pathway te ontrafelen met focus op de mogelijkheden in therapie. Dit project is opgedeeld in 3 delen, namelijk (i) onderzoeken wat de functie van Wnk is in axon onderhoud, (ii) ontrafelen van deze nieuwe effector pathway en (iii) translatie naar vertebraat en ziekte model.

In een eerste deel van het project willen we het verloop van axon degeneratie volgen zodat we een tijdschema kunnen maken, wat noodzakelijk is voor volgende rescue experimenten. Bijkomstig willen we nagaan of Wnk een rol speelt in de regulatie van de presentatie van membraanreceptoren zoals Dscam en Robo1/2, aangezien deze receptoren belangrijk zijn voor de axonale vertakkingen. Het tweede deel van dit project focust op het ontrafelen van de pathway van Wnk in het zenuwstelsel. We willen met behulp van een duale phosphoproteoom analyse nieuwe effectoren vinden. Wnk is een groot kinase (250kDa) waardoor de katalytische functie waarschijnlijk niet de enige functie is van Wnk. Met een intragenic modifier screen trachten we andere functie van Wnk te vinden. In het laatste deel van dit project zal overgegaan worden van Drosophila naar Xenopus tropicalis, waarbij allereerst de reeds behaalde resultaten van Drosophila bevestigd zullen worden. Vervolgens trachten we een sensitized Wnk kinase voor reversibele inhibitie te maken doormiddel van een chemisch-genetische benadering, dat uiteindelijk zal worden gebruikt om na te gaan of manipulatie van Wnk kinase de axon degeneratie kan voorkomen of stoppen. Als axon degeneratie gestopt kan worden, duidt dit de mogelijkheden van Wnk aan als een doelwit voor toekomstige behandelingen van neurodegeneratieve aandoeningen.

Dit project zal dus leiden tot het beter begrijpen van Wnk functie. Dit opent mogelijkheden om Wnk te bestuderen als een belangrijk doelwit voor behandelingen van aandoeningen tijdens de ontwikkeling of neurodegeneratieve aandoeningen, of zelfs kanker.