De pathogene rol en het therapeutisch potentieel van adulte neurogenese in transgene muismodellen voor de ziekte van Alzheimer.

De ziekte van Alzheimer is een veelvoorkomende neurodegeneratieve ziekte waarvoor vandaag geen genezende therapie bestaat. Centraal en vroeg in het ziekteproces vinden er pathologische synaptische veranderingen plaats, die vermoedelijk veroorzaakt worden door oplosbare vormen van de pathologische eiwitten Aβ en tau en hun interacties. Synaptische disfunctie, aangetaste neuronale netwerkactiviteit en een dramatisch afsterven van neuronen in belangrijke hersenregio’s leiden uiteindelijk tot dementie en andere symptomen.

In dit proefschrift hebben we de synaptische functie onderzocht in meerdere hersengebieden en hippocampale subregio’s van relevante muismodellen voor alzheimer. Dat gebeurde via in vitro elektrofysiologie in hersencoupes. Eerst ontdekten we een groot regionaal LTP-verschil in controlemuizen zonder alzheimer: de bekomen potentiëring was veel hoger in de DG van ventrale dan dorsale coupes. Ook alzheimermuizen vertoonden een specifiek ventraal defect in de DG, terwijl net de dorsale kant van de CA1-regio aangetast was. We vergeleken ook regionale kenmerken van hippocampale neurogenese en vonden dat er in het algemeen meer nieuwe cellen werden toegevoegd in de ventrale hippocampus, maar het proces leek niet aangetast te zijn in onze alzheimermuismodellen.

Samengevat bevestigen onze resultaten dat amyloïde- en taupathologie onafhankelijk van elkaar synaptotoxische effecten kunnen uitoefenen. Dat stemt niet helemaal overeen met de heersende amyloïde cascadehypothese, want volgens die theorie veroorzaakt en verergert Aβ de taupathologie. We onderschrijven ook dat LTP gevoelig is in het detecteren van vroege pathologische veranderingen veroorzaakt door Aβ en/of tau in muismodellen, en dit lang voor het verschijnen van de plakken, kluwens en ernstige gedragssymptomen.

Tot slot bieden onze resultaten ook bijkomend bewijs dat de subgebieden en dorsoventrale segmenten van de hippocampus verschillende synaptische eigenschappen en kwetsbaarheden voor ziekten hebben, en dat ze duidelijk moeten worden onderscheiden. In het algemeen bleken de meest plastische subregio’s ook het meest kwetsbaar voor alzheimerpathologie. Als onze bevindingen in de hippocampus van muizen met succes vertaald kunnen worden naar mensen met alzheimer, dan zal het verder afbakenen van de vroegst getroffen en meest kwetsbare regio’s cruciaal zijn voor de ontwikkeling van preventieve en therapeutische interventies, zeker diegene op basis van gerichte neuromodulatie van de getroffen circuits.