Modelgebaseerde karakterisering van de mechanische nis van hematopoëtische stamcellen van muizenfoetale lever.

Het genereren van hematopoietische stamcellen (HSCs) uit pluripotente stamcellen (PSCs) zou in theorie kunnen zorgen voor een onuitputtelijke pool van HSCs, geschikt voor de transplantatie of generatie van bloedcellen voor transfusie. Hoewel onrijpe HSCs uit PSCs kunnen worden gegenereerd, is het nog niet mogelijk de HSCs op robuuste wijze te laten inplanten in een kunstmatige omgeving noch om hen te gebruiken voor de generatievan grote aantallen hematopoietische cellen.
 
Het gedrag van somatische stamcellen wordt bepaald door hun niche, die bestaat uit specifieke celtypes in een precieze cel-architecturale setting en anatomisch gedefinieerde locatie. Lokaal geproduceerde proteïnen, waaronder groeifactoren (GFs), de cel-extracellulaire matrix (ECM) en cel-cel interacties reguleren het gedrag van stamcellen. Er zijn ook significante aanwijzingen dat fysische (mechanische) factoren de stricte regulatie vansomatische stamcellen in hun niche beïnvloeden. De exacte sets van GF signalen, cel-cel en cel-ECM interacties, of fysische effecten voortkomend uit de HSC niche, die de rijping van onrijpe PSC-afgeleide HSCs of de symmetrische expansie van rijpe HSCs reguleren, zijn nog niet gekend.
 
HSCs ontstaan in het hemogene endothelium van de aorta en passeren vervolgens doorheen de foetale lever (FL) vooraleer ze zich verplaatsen naar het beenmerg (BM). Onrijpe aorta-afgeleide HSCs vestigen zichin de FL rond dag 11 à 12 na de bevruchting (e12), waar ze tussen dag 12 en 16 na de bevruchting (e12 – e16) rijpen en zich vervolgens zeer sterk vermenigvuldigen om een pool aan HSCs op te bouwen voor de levensduur van het organisme.
 
De specifieke rol van – en het samenspel tussen – de verschillende biofysische aspecten van de FL HSC niche is nog niet geanalyseerd. Toch kunnen zowel de mechanische eigenschappen van aparte cellen als de globale mechanische eigenschappen van weefsels of delen van weefsels worden opgemeten. Hiervoor is atoomkrachtmicroscopie (AFM) een krachtige techniek, die in staat is om de mechanische eigenschappen van cellen en eigenschappen van oppervlakken in het algemeenop te meten met een sub-cellulaire resolutie.
 
Om de kloof te overbruggen tussen de mechanische eigenschappen van de cellen / het weefsel en de informatie over lokale krachten die aparte FL HSCs ondervinden, kunnen computationele modelleringstechnieken worden gebruikt. Individuele cel-gebaseerde modellen (IBMs) beschrijven cellen als afzonderlijke entiteiten, beïnvloed door mechanische en/of biologische interacties met andere cellen en hun omgeving. Daarom bieden IBMs een excellente techniek om informatie te extraheren over de lokale mechanische niche (i.e.stress en krachten die aparte cellen ondervinden, gegeven hun omgeving)vanuit algemene mechanische eigenschappen van de cellen en het weefsel. 
 
Het hoofddoel van dit project is de karakterisatie van de mechanische FL HSC niche in e12-e16 FL met de focus op mechano-transductie. Hiertoe zullen we een integratieve benadering hanteren via een combinatie van mathematische modellen en AFM-metingen. Tenslotte zal een goed inzicht in de mechanische HSC niche een belangrijke stap zijn in de richting van het ontwerp van celculturen die rekening houden met alle aspecten van de lokale celomgeving, en uiteindelijk in de richting van de controle van de bestemming / het gedrag van de cellen zelf.