Supersaturatie-inducerende formuleringen in de maag: in vivo karakterisering onder reële condities ter ondersteuning van de ontwikkeling van voorspellende testen.

Commercieel beschikbare geneesmiddelen bereiken niet altijd het gewenste effect omdat ze worden ingenomen met dranken of maaltijden die niet worden onderzocht tijdens de ontwikkelingsfase. Na inname komt elk geneesmiddel allereerst terecht in de maag waar de ingenomen maaltijden en dranken, samen met een aantal interne factoren (zuurtegraad en lokale motiliteit), het uiteenvallen van de doseervorm en het oplossen van het geneesmiddel beïnvloeden. Aangezien de complexe omgeving van de maag bepaalt hoe een geneesmiddel wordt afgeleverd aan de darm, kunnen de innamecondities ook op de opname van het geneesmiddel vanuit de darm in het bloed beïnvloeden. Bovendien creëert een lange verblijftijd in de maag de mogelijkheid tot rechtstreekse opname van een geneesmiddel doorheen de maagwand. Deze thesis beschrijft een reeks studies naar (i) de (mogelijke) impact van alledaagse innamecondities op het gastro-intestinaal gedrag van geneesmiddelen en (ii) de mogelijkheid tot opname van geneesmiddelen vanuit de maag.

Gezien alcoholische dranken wereldwijd met regelmaat worden geconsumeerd is de kans reëel dat geneesmiddelen geregeld met alcohol worden ingenomen. Dit kan gevolgen hebben voor de vrijstelling en opname van het geneesmiddel en bijgevolg leiden tot een versterking of een verzwakking van de beoogde therapeutisch effecten. De mate waarin de vrijgave en opname van een geneesmiddel zal worden beïnvloed hangt ondermeer af van de hoeveelheid alcohol in maag en darm na inname van een alcoholische drank. In een eerste studie werden alcoholconcentraties bepaald in maag en darm bij gezonde nuchtere en gevoede vrijwilligers na het drinken van twee glazen bier, wijn of whisky. Er werd een trend waargenomen waarbij de inname van kleinere volumes resulteerde in een grotere verdunning van alcohol in de maag. Interessant is dat er geen duidelijke verschillen werden waargenomen in de mate van verdunning bij nuchtere of gevoede vrijwilligers. In het algemeen werden er relatief lage en snel afnemende alcoholconcentraties waargenomen in de maag na het drinken van 2 glazen bier, wijn of whisky. Na het bereiken van de piekconcentraties (Cmax) werden bleef alcohol wel langer aanwezig in de maag van gevoede vrijwilligers in vergelijking met gevaste vrijwilligers. In alle omstandigheden werden er lagere alcoholconcentraties gemeten in de darm in vergelijking met de maag. Huidige FDA richtlijnen stellen voorop dat doseervormen gedurende twee uur resistent moeten zijn tegen alcoholconcentraties tot 40%. De alcoholconcentraties gemeten tijdens dit onderzoek stellen de striktheid van deze richtlijnen na normale alcoholconsumptie in vraag.

In verdere studies werd de invloed van alledaagse innamecondities op het gedrag van geneesmiddelen in maag en darm onderzocht. De eerste studie in dit kader onderzocht de invloed van inname van (i) maagzuurremmers (proton pomp inhibitoren) en (ii) een vloeibare maaltijd op het dissolutie-, supersaturatie- en precipitatiegedrag van indinavir (Crixivan®) in het gastro-intestinaal stelsel van gezonde vrijwilligers. Maagzuurremmers behoren tot de meest voorgeschreven geneesmiddelen in België en zijn gekend om te interageren met een grote verscheidenheid aan andere geneesmiddelen. Geneesmiddelen worden daarnaast ook vaak ingenomen bij de maaltijd wat hun werking eveneens kan beïnvloeden op verschillende manieren. Als vergelijkingsconditie werd het gedrag van indinavir ook bij nuchtere vrijwilligers zonder comedicatie onderzocht. In een eerste conditie werd dit geneesmiddel toegediend aan gezonde vrijwilligers die al enkele dagen maagzuurremmers innamen. In vergelijking met vrijwilligers zonder comedicatie resulteerde de verminderde zuurtegraad in de maag in een omgeving waarin indinavir minder efficiënt oplost en/of sneller neerslaat. Als gevolg daarvan werden lagere concentraties opgelost indinavir waargenomen in zowel maag als darm. Dit toont aan dat deze inname van een maagzuurremmer een rechtstreeks effect kan hebben op de drijvende kracht voor opname van dit geneesmiddel vanuit de darm.

Indien indinavir (Crixivan®) werd toegediend na inname van een vloeibare maaltijd (Ensure® Plus) werd een merkbare vertraging van de geneesmiddelvrijgave in de maag vastgesteld. De fractie opgelost indinavir in de gevoede maag was vergelijkbaar met deze in de nuchtere maag. Daarenboven waren de indinavirconcentraties in de darm eveneens vergelijkbaar met deze in nuchtere toestand. De fractie beschikbaar voor opname, bepaald doormiddel van diffusie van indinavir doorheen een artificieel membraam, was echter lager vanuit darmstalen verzameld bij gevoede vrijwilligers dan vanuit darmstalen verzameld bij nuchtere vrijwilligers. Dit suggereert dat indinavir, ondanks gelijkaardige concentraties in de darm, minder efficiënt zal opgenomen worden na inname van een maaltijd, wellicht door insluiting van het geneesmiddel in micellen aanwezig in een gevoed milieu.

Beide geteste innamecondities hebben dus een merkbaar effect op het gastro-intestinaal gedrag van indinavir en mogelijks ook op de absorptie van het geneesmiddel, hoewel de exacte mechanismen verschillend zijn.

Tijdens gastro-intestinale studies worden vaak vloeibare maaltijden gebruikt. Hoewel gemakkelijk in gebruik, deze vloeibare maaltijden worden door de maag op een andere manier verwerkt in vergelijking met een vaste maaltijd. De verschillende manier waarop de maag zulke maaltijden verwerkt kan een invloed hebben op het gastro-intestinaal gedrag van een geneesmiddel. In een volgende studie werd het gastro-intestinaal gedrag van het zwak zure geneesmiddel diclofenac (Cataflam®) bestudeerd in gezonde vrijwilligers na inname van een vaste maaltijd. Inname van een standaard maaltijd, zoals geadviseerd door de FDA voor gebruik tijdens klinische studies, resulteert in een gastro-intestinaal pH-profiel gelijkaardig aan deze geobserveerd in studies met een vloeibare maaltijd. Ondanks het gelijkaardig pH-profiel, bleek de fractie diclofenac opgelost in zowel maag als darm na inname van de vaste maaltijd verschillend in vergelijking met inname van hetzelfde geneesmiddel met een vloeibare maaltijd. In vitro testen toonden aan dat de vaste FDA standaardmaaltijd het oplossen van diclofenac vanuit de doseervorm heel anders beïnvloedt dan de eerder gebruikte vloeibare maaltijd. Daarenboven werd aangetoond dat opgeloste diclofenac moleculen adsorberen aan verschillende voedingscomponenten aanwezig in de FDA standaardmaaltijd. Uit deze studie blijkt dat de samenstelling en consistentie van een maaltijd een groot effect kunnen hebben op het gastro-intestinaal gedrag van geneesmiddelen.

Geneesmiddelen worden hoofdzakelijk verondersteld enkel opgenomen te worden via de darm. Literatuuronderzoek in het kader van gastro-intestinale (alcohol)concentraties onthulde enkele oudere experimenten die verwezen naar de mogelijkheid van de maag om alcohol en andere kleine molecule op te nemen. De mogelijkheid van de maag om ook geneesmiddelen op te nemen werd vervolgens onderzocht in een dierexperimenteel model. In dit model werd de maaglediging van ratten geblokkeerd door het dichtbinden van de verbinding tussen maag en darm. Geneesmiddelen werden vervolgens rechtstreeks geïnjecteerd in de maag als oplossing (paracetamol en dicofenac) of als suspensie (posaconzole). Bij deze experimenten werd zowel paracetamol als diclofenac teruggevonden in het bloed van de ratten, wat wijst op opname vanuit de maag. Voor posaconazole werden slechts heel kleine hoeveelheiden geneesmiddel teruggevonden in het bloed, wat aantoont dat dit geneesmiddel amper wordt opgenomen vanuit de maag. De resultaten van deze studies illustreren de intrinsieke capaciteit van de maag aan om geneesmiddelen te absorberen.

Tijdens geneesmiddelenontwikkeling is er weinig aandacht voor de grote verscheidenheid aan dranken en voedsel waarmee geneesmiddelen zullen worden ingenomen bij alledaags gebruik. De verschillende studies in dit doctoraatsonderzoek illustreren hoe alledaagse innamecondities wel degelijk een grote invloed hebben op het gedrag van geneesmiddelen in het gastro-intestinale stelsel, hetgeen gevolgen kan hebben voor de absorptie en de uiteindelijke werking van geneesmiddelen. Ook het belang van de maag als mogelijke plaats van geneesmiddelopname werd aangetoond. Hoewel verder onderzoek noodzakelijk is, dragen de resultaten van dit project bij tot het implementeren van alledaagse innamecondities en maagabsorptie tijdens de preklinische ontwikkeling en evaluatie van (kandidaat‑)geneesmiddelen.