Geïntegreerde ontwikkeling en modulatie van brein, botten en cognitie in de context van het Downsyndroom

Trisomie van chromosoom 21 in Downsyndroom (DS) leidt tot intellectuele beperking, craniofaciale en skeletale misvormingen. Net als bij veel neuro-ontwikkelingsstoornissen is het DS-fenotype gebaseerd op veranderende ontwikkeling en kruisvorming tussen sterk geïntegreerde weefsels. Neuro- en skeletmorfogenese worden door middel van gemeenschappelijke signaalwegen gekoppeld, met daarin een prominente rol voor Dyrk1A, een sleutelgen in neurale, maar ook craniofaciale ontwikkeling en bothomeostase. Wij veronderstellen dat cognitie, hersenen en botten gecoördineerd beïnvloed worden door DYRK1A-overdosering in DS en daarom gecorrigeerd kunnen worden door inhibitie van Dyrk1A. We combineren psychomotorische en cognitieve tests met longitudinale in vivo beeldvorming om de neurale en skeletale ontwikkeling van Ts65Dn, een DS-muismodel, van geboorte tot volwassenheid te volgen. Wij streven ernaar om de integratie van neurale en skeletontwikkeling in normale en trisomische muizen te evalueren, bij modulatie van DYRK1A-activiteit door epigallocatechine-galaat, een groene thee-flavonoïde. Daarbij zullen we de prenatale dosis identificeren die de geïntegreerde ontwikkeling van hersenen, schedel en botten optimaliseert en correleren met cognitieve verbetering in DS. We beogen hiermee de onbekenden op te lossen in de zoektocht naar het optimum tussen aanhoudende therapeutische effecten en het minimaliseren van mogelijke bijwerkingen, zoals hersen- en skeletafwijkingen. Hiermee streven we naar het voorkomen en verlichten van de handicaps die de kwaliteit van het leven met DS bemoeilijken. De daaruit voortvloeiende kennis zal essentieel zijn voor ons begrip van pathogenese en voor het ontwerpen van klinische studies die betrekking hebben op de prenatale prevenetie en behandeling van DS.