De functie van LRRC32 in trombose, hemostase en regulatorische T cel homeostase

Gebreken in bloedplaatjesreceptoren leiden vaak tot ernstige pathologieën zoals een myocardinfarct of bloedingstoornissen. Daarom worden aanzienlijke inspanningen gedaan bij de identificatie van nieuwe bloedplaatjesreceptoren, waarbij het Leucine Rich Repeat-Containing eiwit 32 (LRRC32) onlangs is ontstaan. Vervolgens moet de functie van deze receptoren in bloedplaatjesfysiologie en trombose geïdentificeerd en hun potentieel als predictieve marker en als doel voor de ontwikkeling van nieuwe antitrombotica gevalideerd worden.

Naast zijn rol in bloedplaatjes is LRRC32 gemarkeerd als selectieve marker (bindende latente TGF-β) voor geactiveerde regulerende T-cellen (Treg) die een prominente rol spelen in de preventie van auto-immuunziektes en geassocieerd worden met veel pathologische aandoeningen. De intracellulaire transcriptiefactor FOXP3 wordt momenteel gebruikt om Treg te karakteriseren, hoewel FOXP3-expressie niet strikt beperkt is tot Treg.

Dit project beoogt de functie van LRRC32 in zowel bloedplaatjesfysiologie als Treg homeostase te bepalen. Hiervoor moeten generieke tools worden ontwikkeld. Aanvankelijk worden LRRC32 knock-out muizen gegenereerd voor in vivo modellen van trombose, beroerte en bloedingen. Daarnaast zullen Treg-afhankelijke ziekte modellen (experimentele glioma) worden uitgevoerd in deze KO muizen. Ten tweede zullen monoklonale antilichamen worden geproduceerd voor detectiebepalingen en functioneel testen die verder kunnen dienen als uitgangspunt voor therapeutische toepassingen. Ten derde wordt de verbinding tussen FoxP3-, LRRC32-, TGF-β- en bloedplaatjes- of Treg-functionaliteit onderzocht met behulp van FOXP3 mutantmuizen en bloed van FOXP3-deficiënte IPEX-patiënten.