< Terug naar vorige pagina
Project
Gerichte proteine aggregatie als een nieuwe antimicrobiële strategie.
Eiwit aggregatie is geassocieerd met verscheidene ziekten, zoals Alzheimer
en type II diabetes. Dit is gerelateerd met verlies vanspecifieke cellen door
hun inherente cytotoxiciteit, wijzend op een mogelijke cellulaire
specificiteit. Bovendien tonen in vitro studies
aan dat aggregatie veroorzaakt wordt door specifieke inter-moleculaire
interacties tussen bepaalde domeinen van vouwing intermediairen. Specifieke
korte segmenten van amyloid-vormende eiwitten zijn voldoende om amyloid fibrillen
te vormen. Deze zijn in staat om aggregatie te induceren en de incorporatie van
globulaire eiwitten in amyloid fibrillen te vereenvoudigen.
Om deze hypothese te testen werden synthetische aggregerende peptiden
ontwikkeld, gebaseerd op aggregerende zones in het S. epidermidis </>proteoom. </>Een subset van deze peptiden vertoont selectieve bacteriële activiteit zowel in vitro</> als in
in vivo</> muis sepsis modellen. Dit effect wordt waargenomen bij een
concentratie gelijkaardig aan deze bij antibiotica en zonder opmerkbare
toxiciteit of haemolotische effecten. Daarnaast is aangetoond dat de peptiden
specifiek accumuleren in bacteriën maar niet in zoogdiercellen. Hun activiteit
is ook aggregatie afhankelijk en sequentie specifiek daar scrambled peptiden
niet actief zijn tegen S. epidermidis. </>
</></>
Proteoom analyse illustreert dat deze peptiden aggregatie induceren, resulterend in een proteostatische collapse van het bacteriële proteoom.
Dit onderzoek bevestigt het belang van eiwit homeostasis, de cellulaire
staat waarin het proteoom zowel functioneel als stabiel is. Het impliceert een
evenwicht in synthese, vouwing, aggregatie, disaggregatie en degradatie.
Samenvattend toont deze thesis aan dat de sequentie-specificiteit van
aggregatie kan benut worden om specifiek bacteriële proteomen te targetten en
om zo nieuwe manieren van antibiotische activiteit te ontwikkelen. Deze
bevinding is belangrijk in de behandeling van moeilijk te behandelen ziekten, daar deze gevoelig zijn voor multi-drug resistentie stammen.
</></></></></></></>
en type II diabetes. Dit is gerelateerd met verlies vanspecifieke cellen door
hun inherente cytotoxiciteit, wijzend op een mogelijke cellulaire
specificiteit. Bovendien tonen in vitro studies
aan dat aggregatie veroorzaakt wordt door specifieke inter-moleculaire
interacties tussen bepaalde domeinen van vouwing intermediairen. Specifieke
korte segmenten van amyloid-vormende eiwitten zijn voldoende om amyloid fibrillen
te vormen. Deze zijn in staat om aggregatie te induceren en de incorporatie van
globulaire eiwitten in amyloid fibrillen te vereenvoudigen.
Om deze hypothese te testen werden synthetische aggregerende peptiden
ontwikkeld, gebaseerd op aggregerende zones in het S. epidermidis </>proteoom. </>Een subset van deze peptiden vertoont selectieve bacteriële activiteit zowel in vitro</> als in
in vivo</> muis sepsis modellen. Dit effect wordt waargenomen bij een
concentratie gelijkaardig aan deze bij antibiotica en zonder opmerkbare
toxiciteit of haemolotische effecten. Daarnaast is aangetoond dat de peptiden
specifiek accumuleren in bacteriën maar niet in zoogdiercellen. Hun activiteit
is ook aggregatie afhankelijk en sequentie specifiek daar scrambled peptiden
niet actief zijn tegen S. epidermidis. </>
</></>
Proteoom analyse illustreert dat deze peptiden aggregatie induceren, resulterend in een proteostatische collapse van het bacteriële proteoom.
Dit onderzoek bevestigt het belang van eiwit homeostasis, de cellulaire
staat waarin het proteoom zowel functioneel als stabiel is. Het impliceert een
evenwicht in synthese, vouwing, aggregatie, disaggregatie en degradatie.
Samenvattend toont deze thesis aan dat de sequentie-specificiteit van
aggregatie kan benut worden om specifiek bacteriële proteomen te targetten en
om zo nieuwe manieren van antibiotische activiteit te ontwikkelen. Deze
bevinding is belangrijk in de behandeling van moeilijk te behandelen ziekten, daar deze gevoelig zijn voor multi-drug resistentie stammen.
</></></></></></></>
Datum:1 aug 2009 → 5 dec 2013
Trefwoorden:aggregation, protein
Disciplines:Microbiologie, Systeembiologie, Laboratoriumgeneeskunde
Project type:PhD project