Risico-analyse voor borstkanker op basis van gekende ontvankelijke loci in andere kankers.

Als doctoraatsstudent heb ik nagegaan hoe “genoom sequencing data” (whole genome sequencing - WGS) kan gebruikt worden om verschillende genetische variaties te bestuderen (dwz. punt mutaties, inserties en deleties, copy number veranderingen, fusiegenen, expressie en methylatie veranderingen). Ik heb onderzocht hoe elk van deze genetische variaties kunnen bijdragen tot verschillende menselijke ziektes. Hiertoe heb ik verschillende bioinformatische technieken ontwikkeld, gebruikt, gecombineerd en toegepast op verschillende WGS datasets (bv Complete Genomics en Illumina) om biologisch en klinisch relevante vragen te beantwoorden. In het bijzonder heb ik sequencing data van familiale amyotrofische laterale sclerose (ALS), mismatch repair (MMR) deficiënte kankers, uterine leiomyosarcoom (uLMS) en long tumoren bestudeerd.

Eerste heb ik aangetoond dat de “depth of coverage” van WGS kan worden gebruikt om “repeat expansions” te ontdekken. In combinatie met een “tagging variant” in een gemeenschappelijk haplotype, bevestigt deze methode de betrokkenheid van de (GGGGCC)n “repeat expansion” in C9orf72 als oorzaak van familiale ALS.

In een tweede project heb ik genoom en exoom sequencing toegepast op MMR-deficiënte tumoren. Deze tumoren worden gekenmerkt door een zeer hoge mutatie frequentie. Dit vergde de optimalisatie van variant filtering technieken om de sensitiviteit en specificiteit te verhogen. Verder heb ik aangetoond dat MMR-deficiënte tumoren een kenmerkende mutatie handtekening hebben, die hen onderscheiden van andere tumor genomen, maar gelijkaardig is aan de mutatie handtekening van algemene menselijke variatie. Dit suggereert dat menselijke genetische variatie ontstaat door mutaties die ontsnappen aan MMR.

Verder heb ik een MSI-test ontwikkeld op basis van deze WGS data om MMR-deficiënte tumoren te detecteren. Deze MSI test is gepatenteerd en wordt verder ontwikkeld door Biocartis in een klinisch diagnostische test.

Na het sequensen van uLMS genomen, die worden gekenmerkt door genetische heterogeniteit en complexe karyotypes, ontwikkelde ik een nieuwe methode om tumor driver genen op te sporen. Dit model was succesvol in het bevestigen van de gekende rol van het tumor suppressor gen RB1 en PTEN-pathway genen in uLMS. Door de analyse van de copy number profielen van extra uLMS stalen, heb ik bijkomende genomische regio's geïdentificeerd met prognostische relevantie, o.a. deleties van 5q15, 7q36.3 (VIPR2) en 9q34.13.

Tot slot heb ik gewerkt aan een computationeel uitdagend project, waarbij ik een strategie heb ontwikkeld om DNA methylatie en genexpressie data van genoom wijde 450K Illumina methylatie chips en transcriptoom sequencing data te integreren. In dit project bestudeerde ik het verband tussen twee aandoeningen van de luchtwegen: COPD en longkanker. Hieruit bleek dat long tumoren die zich ontwikkelen in patiënten met COPD, verschillend zijn van die van patiënten zonder COPD. In het bijzonder toonde DNA-methylatie, genexpressie en histologische gegevens aan dat de anti-tumor immuunrespons bij COPD-patiënten gewijzigd was. Deze epigenetische gebeurtenissen wijzen op een biologisch plausibel en relevante link tussen longkanker en COPD patiënten.